Артериальная гипертензия у мужчин с эректильной дисфункцией на фоне частичной андрогенной недостаточности

13.02.2016

Дмитриева Е.В. дисс.канд. Ростов-на-Дону 2005г.

Обзор литературы

Артериальная гипертония (АГ) является одним из самых распространен­ных сердечно-сосудистых заболеваний и ведущей причиной смертности населения, на долю которой приходится 20-50 % (И.И.Гончарик, 1992; Р.Г.Оганов, В.В.Кухарчук, А.Н.Бритов, 1997). Борьба с АГ представляется как сложный и многогранным процесс, основными этапами которого являются первичная профилактика, раннее выявление и адекватное лечение (вторичная профилактика), направленные на конечную цель — снижение сердечно-сосудистого риска.

Распространённость АГ увеличивается с возрастом. В современной медицине изучение вопросов, связанных со старением, занимает одно из ведущих мест. В первую очередь, это объясняется значи­тельными демографическими изменениями, произошедшими в обществе за последнее столетие: увеличением продолжительности жизни людей, а так же нарастанием численности людей пожилого возраста. По сравнению с 1900 годом, число мужчин в мире в возрасте старше 65 лет увеличилось в 7 раз, а в возрасте старше 85 лет — в 31 (И.И.Бузиашвили, Г.А.Мельниченко, 2001). Традиционно старение человека ассоциируется со снижением репродук­тивной функции организма. У женщин среднего возраста наступление ме­нопаузы характеризует конец репродуктивного периода, а снижение уров­ня половых гормонов приводит к развитию различных постменопаузальных расстройств: вегетососудистых и психических реакций, урогенитальных расстройств, снижению плотности костной ткани, а так же, к увеличению риска сердечно-сосудистых забо­леваний, В отличие от женщин, у мужчин не наблюдается резкого окончания репродуктивной функции. Тем не менее, в настоящее время общепризнано, что у мужчин происходит постепенное снижение уровня половых гормонов, в первую очередь, тесто­стерона, начало снижения уровня которого приходится на возраст 30-40 лет, а в последующие годы уровень тестостерона снижается примерно на 1-2% в год. У мужчин в возрасте 80 лет уровень тестостерона составляет в среднем около 40 % от нормальных значений его для мужчины 25-летнего возраста. Кроме того, уровень тестостерона неодинаков у разных людей одного и того же возраста и зависит от многих факторов: образа жизни, наличия сопутствующих заболеваний, вредных привычек, генетических и конституциональных особенностей. Обычно при наличии хронических сопутствующих заболеваний: сахарный диабет, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца — уровень тестостерона на 10-15% ниже, чем у здоровых людей того же возраста, при этом скорость снижения уровня тестостерона у них не отличается от таковой в здоровой популяции. По аналогии с менопаузой у женщин, под которой понимают прекращение менструаций у женщин, для обозначения снижения уровня половых гормонов у мужчин был введен термин «андро­пауза». Однако, из-за несоответствия явлений, происходящих с возрастом в женском и мужском организме, термин «андропауза» со временем был признан некорректным и был предложен термин "частичная андрогенная недостаточность пожилых мужчин" (ЧАНПМ), более точно отражающий суть изменений гормонального статуса – не «пауза», а лишь снижение уровня половых гормонов ниже определенного уровня, характерного для данного организма в более молодом возрасте (A.K.Fahmy, S.Mitra et al, 1989). Основное количество (более 98 %) тестостерона циркулирует в плазме в связанном состоянии: до 58-60 % — в связи с альбумином, около 40 % — в связи с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), и только около 1-2 % тестостерона находится в несвязанной, свободной форме. Считается, что биологически активной, или "биодоступной" фракцией тестостерона является свободно циркулирующая фракция, и часть гормона, находящаяся в слабой связи с альбумином, в то время как часть тестостерона, связанная с ГСПГ, не проявляет своей биологической активности. Значительное количество авторов считает, что при старении происходит повышение уровня ГСПГ, а значит и количества связанного с ним тестостерона (J.E. Morley, 1988; M.M. Fung, R. Bettencourt, 2001). Таким образом, с возрастом уровень биологически активного тестостерона снижается в большей степени, чем уровень общего тестостерона. Вследствие этого, у 50% мужчин в возрасте 50-70 лет уровень биодоступного тестостерона ниже нормального уровня гормона для мужчин в возрасте 20-40 лет. Однако, в последние годы в публикациях, посвященных исследованиям метаболизма тестостерона, высказывается предположение, что переносчи­ками половых гормонов могут быть и эритроциты, способные доставлять 5-15% половых гормонов, поступающих в клетки (W.E. Farnsworth, 2004; R. Rosen, F. Montorsi, P. Assalian et al., 2004). Диссоциация комплексов тестостерона (Т) с ГСПГ происходит в капиллярах. При взаимодействии свя­зывающих белков с гликокаликсом эндотелия структура и, соответствен­но, сродство гормонсвязывающих мест, изменяются. В результате Т высво­бождается и свободно диффундирует в клетки-мишени. Таким образом, ГСПГ выполняет важнейшую функцию регулятора доступности свобод­ного Т. Последние данные свидетельствуют о способности самого комплекса Т с ГСПГ связываться со специфическими мембранными рецепторами, что приводит к активации аденилатциклазы, синтезу цАМФ и модификации транскрипционной активности андрогенного рецептора (S. Mariu, M. Casro, A.C. Latronico et al., 1999; T. Kushiro, A. Takahashi, F. Saito et al., 2004). Концентрация ГСПГ в сыворотке крови находится под гормональным контролем. При нормальных связях в оси гипоталамус — гипофиз — половые железы повышение уровня ГСПГ при­водит к резкому падению концентрации свободного Т, одновременно на­растает синтез гормона до момента, когда концентрация его свободной формы достигнет нормы. Эта регуляторная система восстанавливает кон­центрацию свободного Т как при увеличении, так и при снижении уров­ня ГСПГ (S. Mariu, M. Casro, A.C. Latronico et al., 1999).

Считается, что в клетки попадают только свободные стероиды пос­ле диссоциации комплексов с белками путем пассивной и нерегулируе­мой диффузии через мембрану клетки из-за своей липофильности. Од­нако есть данные, что в ряде случаев можно ставить под сомнение эту общепринятую точку зрения. Показано, например, что пролактин повы­шает поглощение Т клетками предстательной железы in vitro и in vivo, то есть может быть медиатором в этих процессах (W.E. Farnsworth, 1996; R .Rosen, F. Montorsi, P. Assalian et al., 2004).

У здорового человека секреция тестостерона имеет выраженный циркадный ритм с максимальными уровнями гормона в ранние утренние часы, и минимальными — в 15 -17 часов. Колебания секреции тестостерона в течение дня достигают 35%. У мужчин старше 60 лет подобные ритмы существенно нарушены. С возрастом у многих мужчин суточный ритм секреции тестостерона стерт или не выражен совсем. Тем не менее, большинство авторов рекомендует измерение уровня тестостерона в ранние утренние часы, как у молодых, так и у пожилых лиц. Существенный интерес представляет тот факт, что до настоящего времени в случае возрастного снижения половых гормонов такая «сглаженность» циркадного ритма функционирования гормонпродуцирующих органов не рассматривается как патология. Однако, известно, что у здоровых людей существует согласование ритмов гемодинамики и систем, поддерживающих ее постоянство (Л.Лэмберг, 1998). Биоритмологические исследования кровообращения позволяют выявить десинхронизацию- состояние рассогласованности суточных ритмов в отсутствие проявлений патологии сердца и сосудов. Следовательно, любые изменения циркадных ритмов в организме не могут быть отнесены к норме и нуждаются в компенсации.

Общепринятое ранее мнение о прямой связи уровня тестостерона с половой потенцией поколеблено. Она не является закономерностью. Половая потенция может быть высокой при низком уровне гормона, и, наоборот, низкой при нормальном или высоком уровне гормона. Интенсивность изменений в стероидогенезе при старении подвержена значительным индивидуальным колебаниям (А.С. Матюшин, 1995; C.Carani, D.Zini, A.Baldini, et al. 2003). Тем не менее, у многих мужчин в возрасте старше 50-60 лет наблюдаются симптомы, характерные для клинической картины гипогонадизма. К ним относятся изменения со стороны половой системы: снижение либидо, эректильная дисфункция, уменьшение яркости оргазма, уменьшение полового оволосения, уменьшение объема и плотности яичек; изменения со стороны нервно-эмоционального статуса. У этих больных имеют место повышенная раздражительность, снижение способности к концентрации внимания, снижение когнитивных функций, памяти, проявления депрессии, бессонницы. Одновременно происходят изменения костей, мышц, кожи и жировой ткани: снижение мышечной массы и силы, увеличение количества жировой ткани, остеопороз, снижение тонуса и толщины кожи. У мужчин этой возрастной группы имеются изменения со стороны сердечно-сосудистой системы: вазомоторные нарушения, внезапная гиперемия лица, шеи, верхней части туловища, ощущение жара — "приливы", колебания уровня АД, кардиалгии, головокружение, чувство нехватки воздуха, повышенная потливость (И.И.Бузиашвили, Г.А. Мельниченко, 2001, H.A.Feldman, I. Goldstein, D.G. Hatzichristou et al., 1994). Важным этапом диагностики ЧАН является определение уровня тестостерона в плазме крови. В зависимости от методики определения уровня тестостерона нормальные значения его в крови могут быть различными. Тем не менее, в большинстве случаев уровень тестостерона менее 12 нмоль/л расценивается как явный признак гипогонадизма и является показанием к проведению всех дальнейших диагностических этапов (D. J.Handelsman, 1994). По мнению зарубежных авторов, уровень тестостерона от 7 до 12 нмоль/л считается пограничным между нормальным и патологическим. Уровень общего тестостерона не всегда снижается до истинно гипогонадных значений, поэтому поставить диагноз по данному показателю не всегда возможно. Более информативным стало бы определение уровня свободного тестостерона, но пока такого единого точного метода нет, хотя этот показатель можно рассчитать, зная  концентрацию общего тестостерона и ГСПГ (A .Gray, H.A. Feldman, J. В.McKinlay, C.Longcope, 2003). Тактика диагностического процесса в данном случае определяется наличием или отсутствием клинических проявлений андропаузы. Для облегчения диагностической процедуры разработаны различные анкеты. Одним из наиболее простых и популярных опросников является ADAM (Androgen Deficiency in Aging Males questionnaire), разработанный в Сент-Луисском университете (H. A.Feldman, I.Goldstein, D. G.Hatzichristou, R. J.Krane, 2001), который состоит из десяти вопросов о самочувствии, работоспособности, состоянии мышечного тонуса и кожных покровов, психо-эмоциональном состоянии. Многие из включенных в опросник симптомов по отдельности не являются специфичными для гипогонадизма, развившегося в постпубертатном периоде. Схожими признаками могут проявляться самые различные состояния. В частности, с возрастом происходит снижение уровня гормона роста, чем может быть обусловлен комплекс подобных описанным симптомов: ухудшение сна, снижение способности к концентрации, снижение тонуса и толщины кожи, увеличение количества жировой ткани, снижение мышечной массы и силы, уменьшение жизненной энергии, снижение когнитивных функций, памяти. Однако, сочетание приведенных симптомов с положительным ответом на вопрос о снижении полового влечения и уменьшения силы эрекции во время полового акта, так же включенными в опросник, позволяет заподозрить дефицит тестостерона. Физиологическая роль андрогенов проявляется на всех этапах функцио­нирования мужского организма (A. Mooradian еt al., 1987). В период внут­риутробного развития плода тестостерон обусловливает дифференциацию половой системы и мозга, завершающуюся формированием мужских поло­вых органов, соответствующего вида гонадостата и полового поведения. В период пубертации андрогены определяют появление вторичных половых признаков, становление мужского типа гипоталамо — гипофизарной систе­мы и полового поведения. У мужчин в половозрелом возрасте половые гормоны участвуют в процессе сперматогенеза, способствуют созреванию вторичных половых признаков, полового влечения. Таким образом, биологический смысл действия андрогенов в мужском ор­ганизме состоит в развитии и становлении органов репродуктивной сферы и механизмов её регуляции, направленных на обеспечение воспроизводи­тельной функции особи и сохранение её как вида.

Андрогены, как все стероидные гормоны, являются производными цикло-пентанопергидрофенантренового ряда, состоящими из 4х колец: Зх циклогексановых (А, В, С) и одного циклопентанового (Д), которые составляют скелет стероидной молекулы. Стероидные гормоны, исходя из биологиче­ского действия, а так же последовательности и количества углеродных атомов в их молекулах, делят на 4 основные группы:

1. С18 — стероиды — эстрогены с основными представителями эстрадиолом, эстроном и эстриолом.

2. С21 — стероиды — гестагены с основным представителем прогестероном.

3. С19 — стероиды — андрогены с основным представителем тестостеро­ном.

4. С21 — стероиды — кортикостероиды с основными представителями кортизолом, кортикостероном и альдостероном.

Известно биологическое значение двух важнейших природных андрогенов в организме животных и человека — тестостерона (Т) и 5а-дигидротестостерона (ДТ). Однако, понимание механизмов, посредством которых оба андрогена действуют в разных органах, все еще остается на уровне предположений. Основным андрогеном в крови является Т, а ДТ образуется в клетках в присутствии 5α-редуктазы (5α-Р). Это один из важнейших и специфических этапов механизма действия андрогенов в клетках-мишенях, поскольку ДТ — самый активный природный андроген-эффектор. В то же время, внутриклеточное образование ДТ не исклю­чает действия Т в качестве эффектора рецепторной системы андрогенов. Большинство исследователей полагают, что только в предстательной железе и семенных пузырьках ДТ через рецепторы андрогенов (РА) дей­ствует как андроген (Т.-М. Lin et al, 1997), в других органах и тканях мужчин и женщин через РА как андроген-эффектор действует Т. Все это, однако, полностью не объясняет необходимость для орга­низма двух андрогенов-эффекторов для рецепторов андрогенов.

Андрогенная регуляция ткани-мишени характеризуется тремя по­следовательными событиями (N.Bruchovsky, 1997; R.K. Ross et al., 1998). Присутствие андрогенов в недифференцированных стволовых или по­коящихся клетках инициирует клеточную пролиферацию, что указыва­ет на положительную регуляцию генов андрогенами. При достижении тканью нормальных размеров включается механизм ингибирования, который прерывает клеточную пролиферацию. Такой эффект "истоще­ния" является следствием негативной регуляции генов андрогенами (N.Bruchovsky, 1997), что, в свою очередь, приводит к прерыванию анд­рогенного сигнала и запускает механизмы апоптоза. На примере пред­стательной железы показано, что в результате апоптоза размер органа может уменьшиться на 50-80% в основном из-за исчезновения клеток эпителия. Андрогензависимая атрофия ткани-мишени связана с репрес­сией генов, которые активируются в отсутствие и инактивируются в присутствии андрогенов.

Положительная, отрицательная и андрогенрепрессируемая регуля­ция генов однозначно зависит от функционального механизма участия PA (P.S. Nelson, 2001; Т. Visakorpi, 2001). По-видимому, функционирова­ние всех этих сложных механизмов с участием РА возможно только при условии взаимодействия рецепторов с андроген-чувствительными участ­ками гена, хотя точные механизмы разного ответа клетки-мишени на действие андрогена-эффектора не совсем ясны. Оказалось, что не все ткани, имеющие РА, реагируют на воздействие андрогенов. Так, обнаружено, что ткани мышц и почек крыс содержат РА, однако, не отвечают на андрогенное воздействие гиперпластически­ми процессами и не подвергаются процессам регрессии при отсутствии андрогенов (C.W. Bardin et al., 1978).

Функции яичек и их отделов зависят, прежде всего, от их эндокрин­ной регуляции гипоталамо-гипофизарной системой. Вместе с тем важ­ную роль играют и местные регуляторные механизмы (паракринные и аутокринные факторы). Источником Т в яичках являются клетки Лейдига. Помимо этих клеток интерстициальный отдел включает в себя клет­ки иммунной системы, кровеносные и лимфатические сосуды, нервы, фибробласты и рыхлую соединительную ткань.

Тестостерон — важнейший андроген для организма человека. Его уровень в крови превышает концентрацию любых других андрогенных соединений. Яички служат источником более 95% всех андрогенов кро­ви и синтезируют примерно 6-7 мг Т в сутки. Остальные андрогены име­ют в основном (но не исключительно) надпочечниковое происхождение. Интересно, что клетки Лейдига не способны запасать андрогены, поэто­му в них постоянно происходит синтез гормонов de novo.

Как и во всех стероидогенных клетках, исходным продуктом для син­теза андрогенов служит холестерин (Э. Хефтман, 1972), обладающий энер­гетически выгодной для образования андрогенов конформацией стеро­идного кольца. Лишь незначительная доля Т остается в яичках, т.к. основное его количество секретируется в кровь. Концентрации Т в лимфе и венозной крови яичек почти одинаковы, но линейная и объемная скорость тока в обеих системах существенно различны. По этой причине Т попадает в системный кровоток главным образом с кровью сперматической вены.

Физиологическая функция Т в эмбриональный период важна для по­ловой дифференцировки зародыша (О.Н. Савченко, 1979). Под влиянием Т в эмбриональный период происходит маскулини­зация наружных и внутренних органов зародыша: дегенерация мюллеровых протоков, преобразование вольфовых протоков в придатки семен­ников, семенной проток и семенные пузырьки, а половой складки — в урогенитальный синус, половой член и мошонку. Возможно, под действи­ем андрогенов в этот период изменяется характер обмена веществ и в других органах (печень, почки, кожа), что позже проявляется у взрос­лых организмов в виде половых различий ряда метаболических пока­зателей.

Основная физиологическая функция андрогенов в мужском орга­низме в репродуктивный период состоит в стимуляции определенных этапов сперматогенеза и развития вторичных половых признаков (О.Н. Сав­ченко, 1979). В период полового созревания увеличивается размер мошонки, развивается ее пигментация, складчатость, увеличиваются половой член, предстательная железа и семенные пузырьки, гортань и толщина голосовых связок. Андрогены обусловливают оволосение по мужскому типу. Андрогены способны оказывать мощное анаболическое действие в мужском и женском организмах, что проявляется в мышечной ткани, сер­дечной мышце, почках и костной ткани, особенно в пубертатный период.

В настоящее время есть основания полагать, что гормональное дей­ствие андрогенов в тканях-мишенях осуществляется не столько теми ан­дрогенами, которые поступают в них из крови, сколько активными ме­таболитами андрогенов, которые образуются в самих тканях. В первую очередь, это относится к основному природному андрогену-эффектору ДТ. Из крови в ткань-мишень поступают в основном неактивные андроге­ны-предшественники, источником которых являются стероидогенные ткани (половые железы, надпочечники). Качественный и количествен­ный состав андрогенов в клетке-мишени зависит от активности фермен­тов метаболизма андрогенов в этой клетке. Содержание каждого андрогена, в том числе и ДТ, что особенно важно для андрогензависимых клеток и клеток-мишеней, в любой клетке определяются соотношением актив­ности ферментов андрогенеза.

У взрослого здорового человека образующиеся при биосинтезе гор­моны экскретируются в кровь: из половых желез как основного источ­ника половых гормонов поступают прогестерон, Т, А4, эстрон (Е1) и эстрадиол-17β (Е2), а из надпочечников — А4, дигидроэпиандростерон (ДЭА). Спектр экспрессируемых в половых железах ферментов может зна­чительно изменяться в онтогенезе, особенно в раннем постнатальном периоде и до полового созревания, что обусловливает вариантность со­става стероидов, экскретируемых стероидогенными железами в кровь, в разные периоды жизни человека (В.Г. Дегтярь, 1992). При старении орга­низма состав стероидов в крови также может изменяться. Например, если доля экспрессируемого надпочечниками А4 у взрослого мужчины состав­ляет не более 10%, то с возрастом этот показатель может значительно возрастать. То же происходит в отношении ДЭА, причем не толь­ко у мужчин. Эти два андрогена являются предшественниками активных андрогенов и возрастание их концентрации в крови, безус­ловно, имеет большое значение для организма, особенно для предста­тельной и молочной желез.

В регу­ляции передачи андрогенного сигнала на разных этапах, возможно, принимают участие и другие половые гормоны, а также целый ряд извест­ных и неизвестных внутриклеточных факторов. Действие андрогенов на органы-мишени в норме регулируется изменением концентрации гормо­нов в крови. Изменение гормонального стимула (уменьшение или уве­личение поступления андрогена из крови в клетку) ведет к нарушению указанной динамической системы, в первую очередь, к изменению (воз­можно, полному исчезновению) концентрации РА в цитоплазме, перехо­ду их в ядро (E. Langley et al., 1998) и изменению обусловленных андро­генами физиологических реакций клетки (А.Г. Резников, 1986).

В настоящее время не существует однозначного мнения о влиянии половых гормонов, в том числе экзогенных, на состояние сердечно-сосудистой системы, но бесспорно, значительная когорта пациентов, обращающихся к урологам по поводу снижения эректильной функции, у которых в ходе дальнейшего обследования выявлется ЧАН, принимает по показаниям препараты тестостерона. В то же время, частота сердечно-сосудистой патологии, и в частности, артериальной гипертонии среди пациентов с эректильной дисфункцией, по данным ряда авторов, составляет 46% (А.Л. Вётркин, 2002). А значит, пациенты получают лечение по поводу как минимум 2-х патологических состояний: нарушения регуляции уровня АД и дефицита тестостерона.

Как уже ранее было отмечено, у мужчин в возрасте 80 лет уровень тестостерона составляет в среднем около 40% от нормального уровня гормона для мужчины 25-лет­него возраста. Снижение уровня тестостерона с возрастом обусловлено рядом факторов. Показано, что у пожилых мужчин снижен выброс тестостерона в ответ на введение хорионического гонадотропина, что говорит о первичности по­ражения клеток Лейдига. Это связано как с уменьшением числа клеток Лейдига вследствие кровоснабжения тестикулярной ткани, так и снижени­ем на их поверхности рецепторов к лютеинизирующему гормону (ЛГ). Тем не менее, в отличие от первичного гипогонадизма у молодых лиц, сек­реция ЛГ часто не повышена и находится в нормальных пределах, что го­ворит о нарушении механизмов отрицательной обратной связи у пожилых лиц. В снижении уровня тестостерона играют роль и функциональные на­рушения в секреции гонадотропин — релизинг гормона и гонадотропинов (П.В.Сергеев и др., 1996). У многих мужчин с возрастом повышается уровень эстрогенов, что приво­дит к изменению соотношения андрогены/эстрогены в организме и появ­лению специфичных для этого симптомов (например, гинекомастии). По-видимому, относительная гиперэстрогения в пожилом возрасте связана с повышенной ароматизацией андрогенов во внегонадной ткани (L.W.Kaler, W. B. Neaves, 1979). В свою очередь, подавление секреции гонадотропинов экстрагландулярно образо­ванными эстрогенами по механизму отрицательной обратной связи может приводить к дополнительному уменьшению синтеза тестостерона в яич­ках (В.П. Комиссаренко и др., 1996; L. W.Kaler, W. B. Neaves, 1979). Интенсивность описанных выше изменений в стероидогенезе при старении подвержена значительным индивидуальным колебаниям. Симптомы, ха­рактерные для клинической картины гипогонадизма: мо­чеполовые расстройства (снижение либидо, эректильная дисфункция, расстройства оргазма, снижение фертильности эякулята, поллакиурия); вегето-сосудистые расстройства (внезапная гиперемия лица, шеи, верхней части туловища, чувство жара, колебания уровня АД, кардиалгии, головокружение, чувство нехватки воздуха); психоэмоциональные расстройства (по­вышенная раздражительность, быстрая утомляемость, ослабление памяти и внимания, расстройства сна, тревожность); соматические расстройства (уменьшение количества мышечной массы, снижение плотности костной ткани, гинекомастия, уменьшение количества андрогензависимых волос, истончение и атрофия кожи); лабораторные сдвиги (снижение уровня об­щего и биодоступного тестостерона, повышение уровней эстрадиола и глобулина, связывающего половые гормоны, анемия различной степени выраженности, повышение уровня липопротеидов низкой и очень низкой плотности). Надо отметить, что довольно часто интенсивность этих симптомов не коррелирует с уровнем андрогенов плазмы. Тем не менее, важная роль андрогенов в развитии этой симтоматики подтверждается устранением или значительным снижением выраженности многих из вышеперечисленных симптомов при наличии андрогензаместительной терапии (И.И.Бузиашвили, Г.А.Мельниченко, 2001; С.Ю Калинченко 2002; М. Каррузерс, 2003).

Известно, что вся сложная система циркуляции крови существует для обеспечения эффективного транс­капиллярного обмена. В свою очередь, к факторам, его определяю­щим, относятся суммарная площадь функционирующих капилляров, степень проницаемости сосудов, а также соотношение осмо-онкотического давления крови и тканевой жидкости с гидродинамическим давлением крови (АД) в сосудах. Сама же величина АД обеспечивает­ся функционированием сложной системы механизмов регуляции.

Механизмы регуляции АД условно могут быть разделены на гемодинамические факторы, которые непосредственно формируют гидро­динамическое давление, и собственно регуляторные механизмы (нерв­ные и гуморальные), меняющие его уровень в зависимости от обстоя­тельств (М.С. Кушаковский, 1995). Выделяют пять основных гемодинамических факторов, которые формируют гидродинамическое давление: ударный объем (характеристика насосной способности левого желу­дочка), объем циркулирующей крови, общее периферическое сопро­тивление и сопротивление резистивных сосудов (артериол и терми­нальных артерий с прекапиллярными сфинктерами), эластическое со­противление стенок аорты и ее крупных ветвей, а также вязкость крови.

Изучение изменений гемодинамики при АГ показа­ло, что главной особенностью гемодинамических сдвигов при гипертензии является повы­шение общего периферического сопротивления, а значит можно сде­лать вывод, что основным плацдармом морфологических и функцио­нальных событий при АГ является резистивный сосуд. Здесь же целесообразно отметить, что при последова­тельном уменьшении радиуса сосуда (артерии- артериолы- метаартериолы- прекапиллярные сфинктеры) наблюдается уменьшение зна­чимости влияния на величину его просвета нервных факторов и возра­стает значимость гуморальных механизмов. Этот факт был особенно важен для нас с точки зрения изучаемой урологической части проблемы, так как в основе эректильной функции (или дисфункции) лежит микрокапиллярное русло полового члена с диаметром сосудов в 5 раз меньше, чем в коронарных сосудах.

В основе современных представлений о регуляции АД лежат ре­зультаты многолетних исследований А. Гайтона (А.Guyton, 1987). Все нервные и гуморальные механизмы регуляции АД условно могут быть объединены в две группы функциональных систем — кратковременно­го (быстрого) и длительного действия (М.С.Кушаковский, 1995). Согласно теории функциональных систем П.К. Анохина, под функциональной системой понимают замкнутое физиологическое образование с не­прерывной обратной информацией об успешности приспособитель­ного действия. Системы кратковременного действия относятся к про­порциональным системам, у которых ответ пропорционален величине входного сигнала, а системы длительного действия — к интегральным, у которых, главным образом в силу большей многоступенчатости, та­кой зависимости не наблюдается.

К основным системам кратковременного действия относятся ба­рорецепторный рефлекс, почечно-эн­докринный контур и симпато-адреналовая система, которые, в основном, удержи­вают АД от чрезмерного понижения. Симпато-адреналовая система срабатывает при физических и психо-эмоциональных стрессах, увели­чивает ударный объем, расширяет сосуды сердца, легких, мышц и ко­жи, суживает сосуды брюшной полости, тем самым оптимизируя кро­воток в пользу систем, обеспечивающих движение.

Система регуляции длительного действия (интегральная) услов­но может быть разделена на два контура — прессорный и депрессорный. Основными элементами прессорного контура являются представленные в сосудах и сердце тканевые ренин-ангиотензин-альдостероновые системы (РААС), почечная система РААС, а также вазоконстрикторные вещества собственно эндотелия — эндотелины 1, 2 и 3. Большое значение в регуляции АД имеют мозговые механизмы, представленные ренин-ангиотензин-альдостероновой системой ЦНС (влияние на солевое поведение, стимуляция выделения вазопрессина), эндотелинами, вазопрессином и нейропептидом Y (вазопрессия, потенцирование эффектов норадреналина). Важно подчеркнуть, что многие элементы прессорного контура (особенно альдостерон) стимулируют выработку в стенке сосудов коллагена и тем самым, помимо преходящей вазоконстрикции, способствуют развитию морфологических труднообратимых изменений в сосудах — их ремоделированию, что является морфологической базой для закрепления АГ. Аналогичные структурные изменения, происходя­щие в стенке сердца, способствуют повышению жесткости миокарда и развитию его диастолической дисфункции.

Депрессорный контур системы регуляции АД может быть разделен на несколько бло­ков: депрессорную систему стенки сосудов, систему натрийуретических пептидов, депрессорные системы мозгового слоя почек и ЦНС. Основным элементом депрессорной системы стенки сосудов, безусловно, является сильнейший вазодилататор — оксид азота. Депрессорная система мозгового слоя почек представлена дву­мя основными блоками: системой простагландинов и калликреин-кининов. В ЦНС тоже имеются мощные депрессорные механизмы. К насто­ящему времени достаточно хорошо изучены гипотензивные эффекты, обусловленные стимуляцией имидазолиновых, допаминергических, серотониновых рецепторов и альфа-2-адренорецепторов.

Все концепции патогене­за АГ могут быть условно разделены как минимум на две группы (М.С. Кушаковский, 1995). В первой группе АГ рассматривается как болезнь нарушений регуляции АД, во второй — как болезнь приспособления.

К первой группе концепций развития АГ может быть отнесена длительное время доминировавшая теория нейрогенного происхож­дения АГ (Г.Ф.Ланг, 1950; А.Л.Мясников, 1960). Поскольку реализация психо-­эмоционального перенапряжения происходит в основном через уве­личение продукции и выброса катехоламинов, тесно связанной с ней можно считать и концепцию повышения тонуса симпатической нерв­ной системы, как ведущего механизма развития АГ. Действительно, данные кардиоинтервалографии подтверждают, что тонус симпатиче­ской нервной системы у большинства больных АГ повышен. Убеди­тельным доказательством этой теории является несомненный успех бета-адреноблокаторов, показавших свою эффективность в большом количестве многоцентровых исследований. Однако однозначно гово­рить о том, что простое повышение активности симпатической нерв­ной системы является причиной АГ, нельзя, так как уровень катехоламинов в плазме крови увеличен только у 40% больных АГ, и то он в большей степени зависит от возраста.

Скорее всего речь идет о дисбалансе внутри самой симпатичес­кой нервной системы. Реципрокные взаимоотношения между симпа­тическими центрами головного мозга и периферическими отделами нервной системы описаны полвека тому назад, а выраженный гипо­тензивный эффект агонистов альфа-2-адренорецепторов, располо­женных в продолговатом мозге, послужил основой для создания тео­рии ослабления синтеза норадреналина в симпатических нейронах головного мозга и ослабления чувствительности альфа-2-адреноре-цепторов к действию катехоламинов.

Необходимо отметить, что и симпато-адреналовая система, и барорефлекс, согласно ранее приведенной классификации относятся к системам кратковременного действия. В силу этого АГ, спровоциро­ванная нарушением этих регуляторных механизмов, должна была бы иметь преходящий, т.е. лабильный характер (как в случае с перерез­кой синокаротидных и аортальных депрессорных нервов). Однако, как и в большинстве случаев, данное разделение носит весьма условный характер. В частности, в эксперименте было показано, что разруше­ние п. tracti solitarii продолговатого мозга, где происходит переключе­ние барорецепторного рефлекса с афферентных нервов от дуги аор­ты на эфферентные к резистивным сосудам, вызывает стойкую тяже­лую гипертензию, купируемую альфа-2-агонистами.

Первоначально концепция нарушений регуляции в системе РААС рассматривала преимущественно ее плазменный контур в определен­ной степени изолированно от других нейрогуморальных систем. Одна­ко, с самого начала обращал на себя внимание тот факт, что повыше­ние уровня ренина плазмы наблюдается не более, чем у 40% гиперто­ников. Но главными стимулами создания новой базисной концепции формирования АГ: концепции нейро-гуморального дисбаланса, в более широком плане, чем только внутри РААС, послужили открытие РААС в тканях сосудов и сердца, а также распознавание физиологиче­ской роли оксида азота. Основная суть концепции нейро-гуморального дисбаланса, который развивается на плацдарме эндотелия (другими словами — эндотелиальной дисфункции), заключается в том, что при нарушении баланса между вазоконстрикторами и проагрегантами, с одной стороны, и вазодилататорами и антиагрегантами, с другой сто­роны, такие нормальные вазодилататоры, как адреналин, ацетилхолин, брадикинин, АТФ, АДФ, а также напряжение сдвига не способны вызвать адекватное расслабление сосудов. Очень важным является также то, что нейро-гуморальный дисбаланс в пользу вазоконстрикторов способствует пролиферации гладкомышечных клеток сосудов и кардиомиоцитов, а кроме того развитию склеродегенеративных про­цессов.

Наиболее важные позиции в балансе эффектов вазоконстрикции занимают эффекты ангиотензина II и оксида азота. Именно поэтому открытие ингибиторов АПФ, а позже и антагонистов рецепторов I типа ангиотензина II яви­лось, по сути, подбором ключа к торможению не только вазоконстрикции, но и пролиферации гладкомышечных клеток (основного механиз­ма стабилизации или «закрепления» АГ). Универсальной концепцией развития основных сердечно-сосудистых заболеваний является кон­цепция сердечно-сосудистого континуума (В. Дзу, Е. Браунвальд, 2000). В настоящее время под сердечно-сосудистым конти­нуумом понимается совокупность связанных между собой патологи­ческих процессов в сердечно-сосудистой системе (атеросклероз, ар­териальная гипертензия, сахарный диабет) и вариантов их исходов (инфаркт миокарда, инсульт, ХСН), развивающихся на единой патофи­зиологической базе (нейроэндокринная дисрегуляция, эндотелиальпая дисфункция, ремоделирование сердца и сосудов, тромбозы). Данная концепция носит не только универсальный, но и сугубо утилитарный характер, поскольку ее создание и развитие во многом были стимулированы постижением исключительной роли тканевой РААС в сердечно-сосудистой патологии, в свою очередь индуцировавшим внедрение в практику ингибиторов АПФ.

Вторая группа концепций развития АГ рассматривает ее как след­ствие нарушения адаптационных механизмов человека. Еще в начале 1940-х годов Н.Н. Савицкий, а в 70-х годах минувшего столетия Дж. Пэйдж высказали предположение, что АГ является способом ком­пенсации сниженной перфузии тканей. Согласно «мозаичной теории» Дж. Пэйджа, АГ компенсирует уменьшенный объем перфузии тканей, наступающей в результате влияния на нее комбинации восьми основных факторов, а именно — измененных эластичности сосудов, вязкости крови, ударного объема, просвета сосудов, объема циркули­рующей крови и реактивности, а также неадекватного воздействия нервных и химических факторов.

Третья группа концепций, отмечает, что в условиях избытка и биологиче­ски непредусмотренного характера стрессовых реакций (урбанизация, миграция) на фоне неблагоприятных поведенческих факторов (курение, гипокинезия, ожирение, алкоголь) у человека происходит более частое и филогенетически неоправданное (т.е. не сопровожда­ющееся повышением физических нагрузок) повышение АД. Главным механизмом этого повышения АД является констрикция резистивных сосудов вследствие активации сосудистой РААС. Если механизмы ре­гуляции АД имеют большой запас прочности, то гипертензия имеет лабильный и, в основном, ситуационно оправданный характер, т.е. яв­ляется лабильной. Однако, если имеются генетически предопределен­ные нарушения механизмов регуляции АД, в первую очередь, эндотелиальная дисфункция, то происходит пролиферация гладкомышечных клеток сосудов и выработка коллагена, неизбежно приводящие к ремоделированию сосудов. Следствием ремоделирования сосудов яв­ляется стабилизация АГ (Е.Е. Гогин, 1999). Данная концепция на настоящий момент времени является наибо­лее стройной и логичной.

Анализ морфологических, функциональных, биохимических и мо-лекулярно-генетических параметров больных АГ свидетельствует, что в молодом возрасте (до 35 лет) у мужчин основной их особенностью является гиперактивация симпато-адреналовой системы или гораздо реже встречающееся и, по всей видимости, обусловленное генетиче­ски предопределенными особенностями РААС, раннее ремоделирование резистивных сосудов и сердца.

У мужчин, имеющих АГ, которая возникла в среднем возрастном диапазоне (от 35 до 48 лет), основной особенностью является нали­чие метаболического синдрома. Развитие эндотелиальной дисфункции и гипертрофии глад­комышечных клеток сосудов связывается с наличием гиперинсулинемии, дислипидемии и гиперактивации симпато-адреналовой системы.

В связи с вышеизложенным процесс возникновения и эволюции механизмов АГ может быть представлен следующим образом. На фоне генетически предопределенной особенности структур, участвующих в регуляции АД, при воздействии неблагоприятных факторов окружаю­щей среды (факторы урбанизации), наличии поведенческих особен­ностей (вспыльчивость, гневливость, поведенческий тип А, гипокине­зия), вредных привычек (курение, злоупотребление алкоголем), осо­бенностей питания (повышенное потребление соли, жиров и рафини­рованных углеводов, а также сниженное содержание в воде солей кальция) происходит формирование лабильной АГ. При этом в качест­ве ведущих могут выступать один — два патогенетических механизма.

Таким образом, АГ — это мультифакторное заболева­ние, развивающееся как нарушение процессов адаптации че­ловека к условиям окружающей среды при наличии генетичес­ки предопределенных поломок механизмов регуляции АД и на фоне закономерно развивающихся патофизиологических и инволютивных процессов в организме, которые могут влиять на механизмы регуляции АД и активироваться на фоне острого или хронического стресса.

В то же время, целым рядом исследований наличие неблагополучия в состоянии урологического статуса: пороки развития, хронические заболевания, в том числе длительно существующие нарушения половой функции, могут являться значительным стессорным фактором, запуская весь вышеизложенный стресс-индуцированный механизм развития патологического процесса (АГ) (D. J.Krauss, H. A.Taub, L. J. Lantiga, 1991). Однако, нельзя исключить и возможности обратного влияния нарушенного гормонального баланса половой сферы и его реализации как опосредованно через структуры центральной нервной системы, так и благодаря прямому действию на сосудистую стенку (H.C.McGill et al, 1980; P. Ramwell et al., 1992; C. Rayr, 1993). По-видимому, выделить, что первично в данной патологической цепи непросто, так как до настоящего времени влияние мужских половых гормонов на сердечно-сосудистую систему в полной мере не изучено.

Механизмы становления гипертонической болезни у мужчин в андропаузе во многом остаются нераскрытыми. Хотя нейрогенная теория возникновения гипертонической болезни получает признание не только в нашей стране, но и за рубежом, наличие специфического невроза, объясняющего нарушение функций ва­зомоторных центров при этом заболевании, оспаривается. В повышении сосудистого тонуса большое значение имеют эндокринные, почечные, гу­моральные факторы (Н.И.Штельмах, Н.А.Камышан и др., 1973; М.С.Кушаковский, 1988).

Все без исключения защитно-адаптационные реакции, особенно при воз­действии на организм сильных и длительных стрессорных факторов, реа­лизуются, прежде всего, через нейро-эндокринную систему, для которой характерны ритмичность ее работы в целом, а также автономность ритмов и отдельных ее субсистем (И.И. Дедов, В.И.Дедов, 1992). Как известно, САС необходима для поддержания жизнедеятельности ор­ганизма в условиях, отличающихся от оптимальных. При любых сдвигах окружающей и внутренней среды организма происходят изменения САС, направленные на обеспечение наилучшего приспособления к новым условиям или на восстановление состояния внутренней среды орга­низма. Одной из основных гомеостатических функций САС является регуляция АД и пе­рераспределение кровотока в соответствии с состоянием организма и его потребностями. Синдром функциональной неустойчивости кровообраще­ния связан с увеличением возбудимости высших вегетативных отделов нервной системы, вызывающих изменения в нейро-гуморальных механиз­мах регуляции гемодинамики с преобладающим влиянием симпатического отдела. Большая часть клинической симптоматики сосудистого характера является результатом дезорганизации адаптивного регулирования и нару­шения гуморального воздействия на функциональные параметры сосуди­стой стенки (Е.И.Воробьев, Р.П.Степанов, 1985).

Основные патологические сдвиги в стабильной стадии гипертензии наблюдаются не в звене секреции, а скорее в звене эффекта, проявляясь повышенной чувствительностью адренорецепторов. Нарушенный ритм секреции одного гормона или ряда гормонов становится начальным звеном в патогенезе болезни, влечет за собой шлейф гормонально-метаболических изменений, которые приводят к поражению практически всех функцио­нальных систем (И.И.Дедов, В.И.Дедов, 1992). Это приводит к необходимости обратить внимание и на «стирание» циркадного ритма секреции тестостерона у мужчин в андропаузе. В литературе имеются данные о характере наруше­ний суточных колебаний различных гормонов у лиц с АГ. Однако, данных о характере этих нарушений у лиц в андропаузе в доступной нам литературе не найдено. Вместе с тем, анализ данных литературы позволяет сделать вывод о проти­воречивости имеющихся данных о вазоактивных эффектах андрогенов и, в частности, тестостерона. С одной стороны, обсуждается способность анд­рогенов (5а-дигидротестостерона) увеличивать базальный тонус сосудов, с другой — на фоне предварительной фармакологической активации сокра­тительного аппарата (вазоспазма) наблюдалась вазодилятация (R. Каretо et al.,1987; R. Raddino et al., 1989). Тестостерона энантат независимо от пола был более сильным вазодилататором, чем его аналоги (этиохолан-3β-ол-17-он, эпиандростерон, 17β-гидрокси-5α-андрост-1-ен-3-он, андрост-16-ен-З-ол), понижающим тонус предварительно спазмированных простогландином F2a или хлоридом калия сосудов (P. Ramwell, 1993). В исследованиях на здо­ровых мужчинах тестостерона деконоат не изменял внутрисосудистое дав­ление. Тем не менее, обсуждается участие андрогенов в сосудо-прессорных эффектах, в повышении чувствительности сосудов к эндогенным вазоконстрикторам, в увеличении системного артериального давления (P. Ramwell, 1992; Е. Soles et al., 1994). Андрогены изменяют структуру сосудистой стенки: значительно повыша­ется синтез эластина, коллагена и белков миофибриллярного аппарата. Тестостерон, в противоположность эстрадиолу, значительно снижает растя­жимость сосудистой стенки, модулируя содержание в ней соединительной ткани, увеличивая синтез коллагена. Рядом авторов упоминается об анаболическом влиянии тес­тостерона на гладкую мускулатуру сосудов (P.Ramwell, 1992; G.Fischer et al.; 1977). По данным R.Raddino et al. (1989), тестостерон, начиная с концентрации 10 нМоль\дл, вызывает отрицательный инотропный эффект и оказывает тормозящее действие на индуцированный вазопрессином спазм коронарных артерий в экспериментах на изолированном сердце кролика. Тестостерон в отсутст­вии вазопрессина несколько увеличивает тонус коронарных сосудов в от­личие от диэтилстильбэстрола.

В то же время существует целый ряд хорошо изученных аспектов действия экзогенных тестостеронов на организм человека. Так, терапия тестостероном часто приводит к повышению гематокрита выше физиологических значений, особенно у пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями легких. Большинство авторов (R. Dohle, L.Ramos., 2002) рекомендует снижение дозы препарата при достижении показателей гематокрита выше 51% и отмену препарата при показателях более 54%. Связь между полицитемией и сердечно-сосудистой патологией исследована в работе А.И.Мартынова, Г.Н.Гороховской, В.В.Соболевой (2004). АГ уже давно считается одним из основных факторов риска сердечной недостаточности, и между двумя этими заболева­ниями обнаруживается четкая корреляция. Установлено, что при АГ может нарушаться диастолическая функция сердца как изо­лировано, так и в комбинации с систолической. Есть основания полагать, что снижение минутного объема крови при дли­тельной АГ и высоком гематокрите свидетельствует о скры­той сердечной недостаточности. По данным F.E. Каiser (1994г), одышка при незначительной физи­ческой нагрузке встречается у 20%, а тахикардия — у 15% этих больных. Повышение вязкости крови при истиной полицитемии влечет за собой такие из­менения кровообращения, как снижение магистрального крово­тока и повышение общего периферического сосудистого сопро­тивления. Увеличение гематокрита с 32 до 55% снижает кровоток в левой коронарной артерии с 193 до 83 мл/мин, а увеличение общего периферического сосудистого сопротивления повышает нагрузку на миокард, вызывая его гипертрофию с по­следующим истощением миокардиального резерва (E. Nieschlag, 1998). При гематокрите выше 50% сердечно—сосудистые заболевания развиваются в 3 раза чаще, а летальность у них в 6 раз выше, чем у больных с нормальным показа­телем гематокрита (G. Heller et al., 1988). Повышение вязкости крови ведет к ее депонированию в веноз­ной системе. Снижение гематокрита и вязкости крови увеличивают веноз­ный приток к сердцу и повышают конечный диастолический объем (КДО) обоих желудочков (В.И.Карнаух, 1986). В соответствии с законом Старлинга, повышение преднагрузки сопровождается ростом ударного объе­ма. При гематокрите 20% ударный объем сердца увеличивается почти в 2 раза. Таким образом, характерным ответом на снижение вязкости кро­ви является повышение сердечного выброса (Л.М.Добровольская, 1987). При полицитемиях созда­ются условия для перегрузки сердца сопротивлением и объемом, вызывающие дилатацию сердца, выражающуюся в увеличении КДО и конечного систолического объема (КСО). Увеличение сердечно­го индекса происходит, главным образом, из-за большого конечного диастолического объема. Одновременно снижается фракция выброса, что коррелиру­ет с увеличением аортального индекса, а следовательно, возраста­ет давление в полости левого желудочка и нарушается контрактильная способность миокарда. Между тем площадь левого пред­сердия практически не изменяется. Отмечается гипертрофия миокарда задней стенки левого желудочка и, поэтому на первом этапе сердечная мышца сохраняет свои основные функции, а на­блюдаемая тахикардия приводит к увеличению МОК. Однако, длительная нагрузка на сердце, глубокие реологические расстройства способствуют нарушению сосудистых структур и дезорганизации миофибрилл, приводят к истощению резервных возможностей сер­дца, развитию стенокардии, гипертензионного синдрома, что сопровождается изменения­ми типа центральной гемодинамики. Эти причины, вероятно, яв­ляются основополагающими в механизме формирования различ­ных типов гемодинамики и сердечной недостаточности у больных с полицитемиями (R. Dohle, L.Ramos., F.Robertet al., 1988). Но детального анализа влияния гормонзаместительной терапии (ГЗТ) тестостероном на становление сердечно-сосудистой патологии, в том числе опосредованно, путем создания условий длительной полицитемии, в доступной литературе нами не найдено.

Почти два десятилетия широкого клинического применения суточного мониторирования АД (СМАД) стало одним из важнейших достижений в области ведения больных с артериальной гипертензией (АГ). Многочисленные одномоментные исследования продемонстрировали, что амбулаторное АД сильнее, чем клиническое, коррелирует с тяжестью поражения органов-мишеней, особенно гипертрофией левого желудочка.    Анализируя базу данных исследования PAMELA, содержащую данные СМАД как больных АГ, так и людей с нормальным уровнем АД, J.Sega и соавт. (1997) показали, что у пациентов с повышенным клиническим и низким амбулаторным АД величина индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) достоверно не отличалась от таковой у пациентов, у которых наблюдалась противоположная картина (низкое клиническое и повышенное среднесуточное АД). Однако, у тех и у других ИММЛЖ был значительно выше, чем у людей с нормальными показателями при обоих методах оценки уровня АД. Корреляционная связь между АД и показателями, характеризующими структурное состояние левого желудочка, больше при использовании результатов СМАД, чем при традиционных клинических измерениях. Этот феномен был отчетливо проиллюстрирован R.Fagard и соавт. (2002). Коэффициенты корреляции между ИММЛЖ и толщиной стенок левого желудочка и первым клиническим измерением АД составляли 0,38 для систолического и 0,45 для диастолического (p<0,01) и достигали 0,56 и 0,58 для среднего значения 10 клинических измерений, в то время как коэффициенты корреляции с уровнем среднесуточного АД составляли от 0,5 до 0,61 (р<0,001). Уровень среднесуточного систолического АД дополнительно объяснял 3–6%, а диастолического – 5–12% различий в ИММЛЖ по сравнению с первым измерением клинического АД. При этом соответствующий показатель для среднего значения 10 клинических измерений составил 4% для ММЛЖ и 7% – для толщины стенок. Таким образом, у больных АГ информативность повторных клинических измерений была сопоставима с информативностью данных СМАД в отношении объяснения структурных изменений сердца.
   Сходные результаты наблюдали в исследовании HARVESТ, в которое были включены 792 пациента с АГ I степени: если уровень амбулаторного АД был сопоставим с клиническим, ИММЛЖ теснее коррелировал с первым, чем со вторым. Однако, если вместо разовых, традиционных измерений АД исследовали взаимосвязь ИММЛЖ и средних значений серии клинических измерений в положении лежа и стоя, полученных в течение 6-месячного срока наблюдения, то коэффициент корреляции для клинического АД был выше, чем для показателей СМАД. R.Fagard и соавт. (2002) показали, что более тесная взаимосвязь ИММЛЖ и данных СМАД наблюдается только в тех случаях, когда коэффициент корреляции для клинического АД низок, но, как только он приближается к 0,5, существенность различий утрачивается. Это свидетельствует о том, что методически правильное измерение АД в клинических условиях может относительно тесно коррелировать с ИММЛЖ даже при небольшом количестве измерений. Наконец, ни в одном из исследований не проводилось статистического анализа различий между коэффициентами корреляции для данных СМАД и клинического АД. В ряде продолжительных исследований было показано, что данные СМАД являются более чувствительными предикторами сердечно-сосудистых исходов при АГ, чем данные традиционных измерений. Результаты этих исследований стали основным аргументом в пользу включения СМАД в обязательное обследование больных АГ. Однако, как и в случае одномоментных исследований, интерпретируя данные о большем предсказывающем значении СМАД по сравнению с клиническим АД, следует помнить, что, говоря о клиническом АД, имеется в виду среднее значение максимум 6 измерений в течение короткого периода времени. Даже в основных из этих исследований, наиболее часто цитируемых для демонстрации преимуществ данных СМАД над традиционной регистрацией АД, выполняли только два клинических измерения АД.    Результаты исследования HARVEST подчеркивают необходимость большего количества клинических измерений АД для более точной оценки индивидуального риска для пациента с АГ.

Являясь возраст-ассоциированным заболеванием, артериальная гипертония, зачастую не является единственной патологией пациентов, обращающихся за помощью к врачу. В ходе Массачусетского исследования по изучению вопросов старения мужчин (Massachusetts Male Aging Study – MMAS, 1994) было установлено, что 52% мужчин в возрасте от 40 до 70 лет в той или иной степени страдали ЭД. При этом полное отсутствие эрекции выявлено у 10% мужчин, умеренная ЭД – у 25%, минимальная – у 17%. 40% мужчин в возрасте от 40 до 50 лет страдают какими–нибудь нарушениями эрекции. Среди мужчин в возрасте от 50 до 60 лет нарушения эрекции встречаются практически у половины обследованных (48–57%), а в старшей возрастной группе этим расстройством страдают 70% мужчин (H.A. Feldman et al., 1994). Полная ЭД выявлена у 5% мужчин в возрасте до 50 лет, а в старшей возрастной группе (70 лет и старше) этот показатель возрастает до 15%. По данным A.J. Cuellar De Leon et al. (2002), полученным при анкетировании 512 пациентов в возрасте от 30 до 86 лет (средний возраст 63,4±5,3 года), ЭД встречается у 46,5% пациентов с артериальной гипертензией. Повышенное артериальное давление (АД) может вызывать ЭД даже при отсутствии атеросклероза (H. Mickley, 2002), поскольку при длительной неконтролируемой артериальной гипертензии стенки артерий утрачивают эластичность (D. Behr–Roussel et al., 2002). Развитию ЭД существенно способствует возникающее усиление свободно-радикальных процессов и перекисного окисления липидов в тканях полового члена (S. Cellek et al., 1999). В то же время развитию ЭД вследствие дисфункции эндотелия и развитию атеросклероза способствуют одни и те же факторы – артериальная гипертензия, дислипидемия, сахарный диабет, курение (R.A. Kloner, M. Speakman, 2002), и неслучайно обнаружена корреляция между ЭД и количеством пораженных атеросклерозом коронарных артерий (A. Greenstein et al., 1997). Считается, что 25% случаев возникновения ЭД так или иначе связаны с приемом лекарственных средств (M. F. Slag et al., 1983; M. O’Keefe et al., 1995). Эти данные базируются на эмпирических наблюдениях, сообщениях об отдельных случаях заболевания, пре– и постмаркетинговых исследованиях лекарственных средств (T.M. Hale et al., 2002.). Так, в Массачусетском исследовании по изучению вопросов старения мужчины (MMAS, 1994) установлено, что частота ЭД составляет 28% среди пациентов, получающих лечение по поводу диабета, 39% среди кардиологических пациентов и 15% среди мужчин–гипертоников, получающих лекарственную терапию. Далеко не все пациенты знают о возможности нарушения потенции под влиянием медикаментов. В то же время, пациент, подозревающий, что медикаментозное лечение послужило причиной половых проблем, может прекратить прием лекарств или уменьшить дозу, не сообщив об этом врачу (А.Н. Николаев, 2000). Так, приверженность лечению среди больных артериальной гипертензией в России через год после подбора гипотензивной терапии составила только 30%, причем в 15% случаев причиной для отказа от терапии послужили сексуальные нарушения (Г.Г. Арабидзе, Гр. Г. Арабидзе, 1999). В настоящее время известно большое количество лекарственных препаратов, отрицательно влияющих на различные звенья полового акта (И.И. Бузиашвили. 2001). Некоторые из них оказывают действие на центральные механизмы эрекции (например, антидепрессанты, гипотензивные препараты центрального действия), другие – взаимодействуют с периферическими компонентами эректильной дуги на уровне кавернозных тел (-адреноблокаторы). Учет патогенетических механизмов формирования любого патологического состояния позволяет выбрать наиболее эффек­тивный путь решения проблемы с наилучшим результатом и меньшим риском развития побочных эффектов, разработать наиболее эффективные схемы лечения с использованием оптимальных комбинаций современных препаратов, применяемых в практической медицине. Необходимость оптимизации путей решения различных медицинских проблем особенно актуальна в сегодняшних условиях, когда развитие современной медицины по пути узкой специализации привело зачастую к ограниченному взгляду врачей только на «свою» патологию, в то время как рассматривать большинство заболеваний в качестве патологии одной системы, изолированно от всего организма, невозможно (А.Л.Вёрткин, 2001, 2002, 2003). Чаще всего возникновение ЭД связывают с применением гипотензивных средств, в частности, мочегонных тиазидного ряда и -адреноблокаторов. Так, по данным S. Wassertheil–Smoller et al. (1991), полученным в многоцентровом, рандомизированном, плацебо–контролируемом исследовании TAIM, связанные с эрекцией проблемы выявлялись у 11% пациентов, получавших в течение 6 месяцев атенолол и у 28% пациентов, получавших в течение 6 месяцев хлорталидон.

В другом многоцентровом, двойном слепом, рандомизированном, плацебо–контролируемом исследовании TOMHS приняли участие 557 мужчин–гипертоников в возрасте 45–69 лет. Пациенты получали плацебо или одно из пяти лекарственных средств: ацебутолол, амлодипин, хлорталидон, доксазозин или эналаприл. Половая функция оценивалась при беседе с врачом изначально и затем ежегодно в течение исследования. Изначально 14,4% мужчин сообщили о проблемах с половой функцией; у 12,2% мужчин были проблемы с возникновением и (или) поддержанием эрекции, коррелировавшие с возрастом, систолическим АД и предыдущей гипотензивной терапией. Через 24 и 48 месяцев наблюдения частота ЭД составила 9,5% и 14,7% соответственно и коррелировала с типом гипотензивной терапии. Пациенты, получавшие хлорталидон, сообщили о достоверно более высокой частоте ЭД через 24 месяца по сравнению с группой, получавшей плацебо (17,1% против 8,1%, р = 0,025). Однако, через 48 месяцев, частота ЭД оказалась почти одинаковой в обеих группах: различия в группах пациентов, получавших плацебо и хлорталидон были недостоверными. Наиболее низкая частота ЭД отмечена при приеме доксазозина, но и здесь не получено достоверных отличий от группы плацебо. Частота ЭД для ацебутолола, амлодипина и эналаприла была такая же, как в группе плацебо. Во многих случаях ЭД не требовала отмены медикаментозной терапии. Исчезновение ЭД среди мужчин, имевших эти проблемы изначально, отмечалось во всех группах, но наиболее выражена эта тенденция была среди пациентов, принимавших доксазозин. Таким образом, отдаленная частота ЭД у лечащихся гипертоников – относительно невысока и наиболее часто встречается на фоне терапии хлорталидоном. По заключению авторов, сходная частота возникновения ЭД в группе плацебо и при длительном использовании наиболее активных гипотензивных лекарственных средств позволяет обоснованно возражать против обычного приписывания сексуальных проблем у мужчин–гипертоников к назначенной медикаментозной терапии (J. Grimm et al., 1997). Что касается антагонистов ангиотензиновых рецепторов, то в рандомизированном, двойном слепом с перекрестным дизайном исследовании R. Fogari et al. (1999) на фоне приема валсартана отмечена даже тенденция к повышению сексуальной активности мужчин. В исследовании участвовали 94 мужчины–гипертоника в возрасте 40–49 лет с впервые выявленной артериальной гипертензией, ранее не лечившиеся. После приема плацебо в течение месяца больные получали антагонист ангиотензиновых рецепторов валсартан либо ,-адреноблокатор карведилол в течение 16 недель. Затем, после приема плацебо в течение 4 недель больные переключались на другой исследуемый препарат и наблюдались в течение еще 16 недель. В группе пациентов, принимавших валсартан, через месяц число половых актов в неделю снизилось с 2,1 до 1,6, но по истечении 16 недель показатель сексуальной активности составил 2,7, а после переключения на карведилол к концу исследования снизился до 0,9. В группе карведилола уровень сексуальной активности снизился с 2,2 до 1,1 к концу первого месяца лечения и до 0,9 к концу 16 недель наблюдения. Аналогичные данные относительно лозартана получены J. Caro et al. (2001). На фоне терапии антагонистом рецепторов ангиотензина лозартаном (50–100 мг в сутки) в течение 12 недель частота полового удовлетворения у пациентов с половой дисфункцией повысилась с 7,3% до 58,1% (р < 0,001). Но проблема приема кардиологического препарата не является единственной проблемой мужчин с ЭД. С точки зрения урологов, на сегодняшний день понятие ЭД значительно более многогранно, чем принято было считать ранее (О.Б.Лоран, А.С. Сегал, 1989). Сочетание у пациента ЭД и снижения уровня тестостерона требует одновременного лечения обоих состояний, поскольку, как показано в работе С.Ю. Калинченко с соавт. (2003г), без нормализации уровня тестостерона лечение ЭД даже вазоактивными препаратами (Виагрой) оказывается неэффективным. Кроме того, сохранение оргазма и полового влечения (т.е. тестостерон-зависимых процессов) являются наиболее важными прогностическими факторами заинтересованности больного в лечении и определяющими успех терапии. Данный факт приводит к необходимости всеобъемлющего изучения вопросов, связанных с ГЗТ мужскими половыми гормонами.

Список литературы

1. Абоян И.А.Диагностика и лечение эректильной импотенции при хроническом простатите и нейровегетативной простатопатии. Авториф……канд.мед.наук. Ростов-на-Дону.-1990, 252 с.

2. Агаджанян Н.А. Телль Л.З., Циркин Б.И., Чеснокова С.А. Физиология человека. – Алма-Ата,1992.-Кн. первая.- С.301-302.

3. Агулова Л.П. Биоритмологические закономерности формирования компенсаторно-приспособительных реакций в условиях клинической модели стресса: Автореф. дис….докт. биолог.наук. – Томск, 1999. – 32 С.

4. Алякринский Б.С.: Проблемы временной организации живых систем. М., 1979. – с.8-36.

5. Арабидзе Г.Г., Арабидзе Гр.Г. Фармакотерапия артериальной гипертонии// Тер. Арх. — 1997.-Т.69,№8.- С.80-85.

6. Афиногенова С.А., Булатов А.А., Гончарова В.Н., Дружинина К.В., Крехова М.А., Панков Ю.А., Покровский Б.В., Протасова Т.Н., Юдаев Н.А. Биохимия гормонов и гормональной регуляции.м.: Наука. – 1976.- 380 С.

7. Балашов Н.В., Солтицкий В.В., Серебрякова Н.Б. Реактивность микро- и макрососудов артериального русла при реноваскулярной гипертонии у крыс //Физиологический журнал СССР им. И.М.Сеченова. – 1991. — № 9.-С.224-230.

8. БазянА.С. Физиологическая роль аутоадренорецепторов. – М.: Наука, — 1991. – 159с.

9. Баранникова Я.В., Герасимова Ц.И., Усиевич В.М., Мазаев В.П., Аронов Д.М., Шахов Ю.А. Некоторые аспекты связи клеточных b-адренорецепторов с гуморальными факторами при коронарном атеросклерозе.//Биологические мембраны.-1993.-№ 2.- С.118-124.

10. Белова Е.В. Участие гипоталямо-гипофизарно-надпочечниковой системы в повышении артериального давления под воздействием эмоциональной нагрузки при артериальной гипертонии.//Кардиология. – 1993. — №3. – С.37-39.

11. Березкин С.Е., Тарасов А.Н. Экскреция катехоламинов с мочей при гипертонической болезни и некоторых ее осложнениях.//Клиническая медицина. – 1978. — №10. – С.46-52.

12. Берштейн Л.М. Внегонадная продукция эстрогенов. СПб., 1998.

13. Берштейн Л.М. Гормональный канцерогенез. СПб., 2000.

14. Бувальцев В.И. Суточные колебания АД и особенности его формирования в дневное и ночное время суток при гипертонической болезни: Автореф. Дис….кан.мед.наук. – М., 1988. – 26 С.

15. Бузиашвили И.И., Мельниченко Г.А.: Андропауза: возрастное снижение половых гормонов у мужчин. М.: Наука. – 2001. – 27 С.

16. Вартапетов В.А., Дёмченко А.Н. Климакс у мужчин. – Киев. – 1965. – 45 с.

17. Вебер В.Р. Суточная динамика показателей сердечного ритма и выделения катехоламинов у больных гипертонической болезнью. Патология эндокринной системы. Алма-Ата. – 1980. – т.XVXXI. — С.113-115.

18. Вейн А.М., Алексеев В.В. Нейрогенная концепция как основа изучения церебрального патогенеза гипертонической болезни. – Пробл. умств. труда, 1983, № 6, — С.18-23.

19. Вейн А.М., Соловьева А.Д. Патологические вегетативные синдромы (клинико-физиологическая характеристика). – Физиология вегетативной нервной системы. М., 1981. – С. 668-710.

20. Вёрткин А.Л. Эректильная дисфункция в практике врача – кардиолога//Эректильная дисфункция: диагностика и лечение. — М.: Практика. – 2002.- С. 82 – 93.

21. Вёрткин А.Л., Лоран О.Б., Тополянский А.В., Носовицкий П.Б., Жиленко В.В. Эректильная дисфункция у терапевтических и кардиологических больных. — Русский медицинский журнал, Т. 10, № 28, 2002.- С. 1308 – 1313.

22. Визир А.Д. Экскреция адреналина и норадреналина при начальных стадиях гипертонической болезни //Вопросы теоретической и клинической медицины: Науч. тр. — Москва, 1976. – С.95-98.

23. Виноградов В.В. Гормоны, адаптация и системные реакции организма. . – Мн.: Наука и техника,1989. – 223 С.

24. Глотов М.Н., Мазур Н.А. Диастолическая функция левого желудочка у больных гипертонической болезнью//Кардиология. – 1994.- № 1.-С.89-93.

25. Дегтяръ В.Г., Кушлинский Н.Е. За-Гидроксистероиддегидрогеназа в тканях животных и человека // Биохимия. 2001. Т. 66. С. 318-331.

26. Дегтяръ В.Г., Кушлинский Н.Е. Восстановление 5а-дигидротестостерона в клет­ках-мишенях половых стероидов — катаболизм или направленная биотранс­формация в гормоны // Изв. РАН. Сер. биология. 1998 г. № 6. С. 660-669.

27. Дегтяръ В.Г., Кушлинский Н.Е. Метаболизм андрогенов // Успехи соврем, биол. 2000. Т. 120. С. 48-59.

28. Дегтяръ В.Г., Кушлинский Н.Е. Метаболизм андрогенов в гипофизе и гипотала­мусе крыс — катаболизм дигидротестостерона или преобразование андро генного сигнала? // Бюл. экспер. биол. 2004. Т. 129, № 5. С. 484-490.

29. Дедов И.И., Дедов В.И. Биоритмы гормонов. – М.: Медицина, 1992.– 256 с.

30. Делекторская Л.Н., Меньшиков В.В., Золотницкая Р.П. Лабораторные методы исследования в клинике: справочник.М.: Медицина, 1987. – С. 358 – 361.

31. Добровольская Л.М. Клиническая картина синдромов Кляйнфельтера и Шершевского – Тернера во взаимосвязи с функциональной системой некоторых звеньев эндокринной системы. Автореф. Дисс. канд мед наук.-Л., 1987.-25с.

32. Жаркин А.Ф., Емельянова Л.А., Соболева Т.А. Эндокринная артериальная гипертензия у молодых женщин с эндокринными заболеваниями репродуктивной системы// Клиническая медицина, №7, 2001г. – С. 4-10.

33. Захарушкина Т.С. Психические расстройства при доброкачественной гиперплазии предстательной железы на разных этапах оперативного лечения. Автореф.дисс…..кан.мед.наук. – Москва, 2002. – 24 С.

34. Исаков И.И. Артериальные гипертонии. – Ленинград.: Медицина, 1983. – С. 147- 159.

35. Калинченко С.Ю. Новые пдходы в лечении эректильной дисфункции//Эректильная дисфункция, сборник научных статей. – 2002, С. 70 – 81.

36. Кандор В.И. В кн.:Адреналин и норадреналин. – М., Наука, 1964.- с. 91-95.

37. Каракозова Н.П. Значение суточного ритма катехоламинов и гемодинамики в лечении больных гипертонической болезнью.//Гипертоническая болезнь и артериальные гипертонии:Сб. науч. тр. – Ташкент, — 1989. – С.26-27.

38. Карнаух В.И. Варикоцеле и бесплодие у мужчин: Автореф. дисс. на соискание степени докт.мед.наук.-М.1986. -48 с.

39. Кассиль Г.И. Адренэргические медиаторы и их значение при оценке состояния вегетативной нервной системы.//Адреналин и норадреналин. М., Наука. – 1964. – С.28-37.

40. Кательницкая Л.И., Хаишева Л.А., Плескачев С.А., Мационис А.Э. Функция эндотелия артериальных сосудов у пациентов с ишемической болезнью сердца и артериальной гипертонией: роль и АПФ в коррекции дисфункции эндотелия.-М.: Российский Национальный Конгресс кардиологов, 2005.

41. Кательницкая Л.И. Особенности гипертонической болезни у ликвидаторов аварии на ЧАЭС, Сочи, IV Съезд кардиологов ЮФО.

42. Клебанов Р.Б. Экскреция катехоламинов при хронической недостаточности мозгового кровообращения //Физиология, биохимия и патология эндокринной системы. Мат.республ. конф. Киев. 1971. – С.47-48.

43. Кабалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Терещенко С.Н., Моисеев В.С. Клиническое значение суточного мониторирования артериального давления для выбора тактики лечения больных артериальной гипертонией//Кардиология. — № 9. – 1997. – С. 98-103.

44. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Мониторирование артериального давления: методические аспекты и клиническое значение. М., — 1999. – 234 с.

45. Кобалава Ж.Д., Гудков К.М. Стресс-индуцированная артериальная гипертония// Consilium medicum. -Т.6.-№ 5.-2004; С 319-321.

46. Коган М.И. Диагностика и лечение эректильной импотенции. Авториф. На соискание ст…докт.мед.наук.-Ростов-на-Дону, 1986.-436 с.

47. Комаров Ф.И., Захаров Л.В., Лисовский В.А. Суточный ритм физиологических функций у здорового и больного человека. – Л., 1966. 324 с.

48. Корнеев Н.М., Расин М.С. Выделение катехоламинов и их основных метаболитов с мочой у больных артериальной гипертонией. //Врачебное дело — 1972. — № 2. — С.78-81.

49. Котовская Ю.В. Варианты суточных ритмов АД при гипертонической болезни и влияние на них ингибитора АПФ фозиноприла, антагониста рецепторов ангиотензина II лозартана и диуретика индапамида. Дисс кан.мед.наук.М. –1997.- 235 с.

50. Каррузерс М. Революция тестостерона. М.: Практика. – 2003 г. – 243 с.

51. Куджини П., Кавасаки Т., Ди Палма Л. и др. Циркадный ритм артериального давления: хронобиологические критерии нормотонии и гипертонии. //Физиология человека. – 1994. –Т.17, №4. – С.73-79.

52. Кулинский В.И., Кривова В.Н., Крившич Т.С., Овсянникова Р.Я. Информативность циркадных ритмов выделения катехоламинов с мочой//Лабораторное дело – 1982. — №2. – С.101-104.

53. Кушаковский М.С. Гипертоническая болезнь и вторичные артериальные гипертензии. – Л., 1988. – 288 С.

54. Литвинова С.Л. Медиаторы крови и выделение свободных катехоламинов с мочой при гипертонической болезни. //Проблемы атеросклероза, гипертонической болезни, коронарной и сердечной недостаточности: Сб. науч. тр. – Краснодар, 1970. – С.124-126.

55. Локутина Л.В. Суточные колебания некоторых показателей гемодинамики и активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при гипертонической болезни и почечной артериальной гипертонии.: Автореф. дис. …кан. мед. наук. – Т., 1987. – 25 с.

56. Лоран О.Б., Сегал А.С. Климактерические расстройства у мужчин. М.:OGGI Produktion, 1998. — 88 с.

57. Лужецкая И.В. Клинико-биохимические особенности артериальной гипертонии у лиц, принимавших участие в ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС. Автореф.дис….канд.мед.наук, Ростов-на-Дону, 2000г. – 23 с.

58. Маколкин В.И., Подзолков В.И., М.Ю.Гиляров. Серотонинергическая система как звено патогенеза артериальных гипертензий //Клин. медицина.-1993. — № 6. – С.6-9.

59. Маколкин В.И., Подзолков В.И., Большакова Т.Д. Особенности обмена катехоламинов у больных гипертонической болезнью начальной стадии //Тер. Архив. — 1997, — № 9. – с.23-27.

60. Марков Х.М., Небольсина Л.И. Экскреция с мочой адреналина, норадреналина и винилилминдальной кислоты у подростков с первичной артериальной гипертонией. – Клин. мед. – 1973. — № 9. – С.33-38.

61. Мартынов А.И., Майчук Е.Ю., Юренева С.В., Василевицкая О.А. Особенности липидного профиля у женщин в период постменопаузы, как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний//Российские медицинские вести.-2003.-№2.-С. 20-24.

62. Мартынов А.И., Гороховская Г.Н., Соболева В.В. Сердечно-сосудистая патология при истиной полицитэмии.-ГЭОТАР-МЕД.- 2004. С.6 -7.

63. Матлина Э.Ш., Гугутишвили Ц.К., Киселева З.М., Колесов Д.В., Софиева И.Э. Значение определения ДОФА и дофамина в моче для оценки резервных возможностей симпато-адреналовой системы/Методы исследования некоторых систем гуморальной регуляции -.М., -1967. – С.125-135.

64. Матлина Э.Ш., Зутлер А.С., Лукичева Т.И. Значение функциональных проб для оценки состояния симпато-адреналовой системы/ Методы исследования некоторых систем гуморальной регуляции -.М., -1967. – С.97-124.

65. Матлина Э.А., Васильев В.Н., Галимов С.Д. О суточных ритмах активности симпатико-адреналовой системы у здорового человека.//Физиология человека. – 1976. — № 6. – С.970-977.

66. Мейнуоринг У. Механизмы действия андрогенов. М., 1979.

67. Меерсон Ф.З. Адаптация, стресс и профилактика. – М., 1981.- 327 с.

68. Меньшиков В.В. Биогенные амины в клинике внутренних болезней.//Биогенные амины в клинике/Под ред. Большаковой Т.Д. – М., 1970. – С. 5-13.

69. Меньшиков В.В. Функциональное состояние симпатико-адреналовой системы (по выведению свободных катехоламинов с мочой) у людей с нормальным артериальным давлением и у больных гипертонической болезнью и симптоматическими гипертониями. Дисс.кан.мед.наук. -М., 1961.-256 с.

70. Меркулова Н.К. Активность дофамин-b-гидроксилазы в плазме крови у больных гипертонической болезнью и ее динамика при терапии клофелином и анаприлином: Автореф. дис….кан.мед.наук. — Москва, 1980. — 14 с.

71. Мохорт Н.А., Серединская Н.Н. Гистамин. Действие на сердце и сосуды.//Фармакология и токсикология.- 1989.-№ 6.- С.95-100.

72. Мясников А.Л., Меньшиков В.В., Киселева З.М. и др./ Биогенные амины. – М., 1967. – С.235-253.

73. Нечаев Э.А., М.И.Резник Методическое обоснование системы медицины экстремальных ситуаций. //Воен.-мед.журн. – 1990. — № 4. – С. 5-10.

74. Николаева А.А., Штеренталь И.Ш., Парм Ю.Н., Николаев К.Ю., Николаева Е.И., Пиковская Н.Б. Клинико-патогенетический анализ синдрома вегетативной дистонии у лиц с пограничной артериальной гипертонией //Кардиология .-1994.- № 12.- С.39-41.

75. Обоницкая О.В., Маевская Н.В. К анализу нервных механизмов эмоциональных изменений сердечной деятельности.//Физиол. журн.., 1976. — № 1. – С.65-71.

76. Оганов Р.Г., Кухарчук В.В., Бритов А.Н. Борьба с артериальной гипертензией. М., 1997. – 144 с.

77. Ольбинская Л.И., Мартынов А.И., Хапаев Б.А. Мониторирование артериального давления в кардиологии. – М.: Издательский дом «Русский врач», 1998. – 99 с.

78. Ощепкова Е.В., Рогоза А.Н., Варакин Ю.А., Упифанова О.Н. и др. Вариабельность артериального давления (по данным 24-часового мониторирования) при «мягкой» артериальной гипертонии. //Терапевт. архив. – 1994. -№8. – С.70-73.

79. Пушкарь Д.Ю., Годунов Б.Н. Современная урология: качество жизни урологического пациента. Фарматека.-№16(111).-2005.-С.27-31.

80. Рогоза А.Н. Суточный профиль артериального давления и барорефлекторная регуляция у больных гипертонической болезнью. Дис….докт. биол. Наук. М., 1996. – 263 с.

81. Рогоза А.Н., Никольский В.П. Суточное мониторирование артериального давления при гипертонии/Методические вопросы/ Под редакцией Арабидзе Г.Г. — Москва, 1998. – 45 с.

82. Ротова Л.Г., Дмитриев В.В., Толпыгина С.Н., Чазова И.Е. Суточное мониторирование артериального давления в клинической практике.-Consilium medicum/Т.3-№ 13.-2001.-С.341-346.

83. Рунихина Н.К. Взаимосвязь суточного ритма и вариабельности артериального давления со степенью гипертрофии миокарда левого желудочка и изменениями гемодинамики при гипертонической болезни II А стадии: Автореф.дис….кан. мед. наук. – М., 1994. – 28 с.

84. Савченко О.Н. Половые железы // Физиология эндокринной системы. Л., 1979. С. 341-395.

85. Самойленко А.В., Ткаченко Б.И., Орлов В.А., Ничков С., Шенфельдер Г. Гемодинамическая сруктура прессорных реакций на вазоактивные вещества.// Физиол. Журн. СССР, 1979. –т.65. — №1. – С.74-81.

86. Самолина Е.Г., Соколова Н.А., Копылова Г.Н. Функциональная организация вегетативной нервной системы. – Научн. тр. высшей школы. Биолог. Науки, 1983. — № 3. – С.6-20.

87. Сегал А.С., Пушкарь Д.Ю. Мужская копулятивная активность: СУЩЕСТВУЮТ ЛИ НОРМА И ОПТИМАЛЬНЫЙ РЕЖИМ?-Фарматека.- .-№16(111).-2005.-С.39-43.

88. Селье Г.//В кн. Новое о гормонах и механизме их действия. – Киев, 1977. – С.27-51.

89. Сергеев П.В., Шимановский Н.Л., Петров В.И. Рецепторы физиологически активных веществ. М.-Волгоград, 1999.

90. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Бета-адреноблокаторы. – Москва, 1996. – 94 с.

91. Сидоренко Б.А. b-Адреноблокаторы; современные аспекты применения в кардиологии //Кардиология. — № 2.- 1998. – С.1-13.

92. Софиева И.Э., Белякова Т.И. В кн.: Вопросы нейро-гуморальной регуляции в клинической медицине. М., 1965. — С.34.

93. Судаков К.В. Системные механизмы эмоционального стресса. – М., 1981.- 254 с.

94. Судаков К.В. Церебральные механизмы патогенеза артериальной гипертонии. – Кардиология, 1976, т. 16, № 5, — С.28-34.

95. Тагаева И.Р. Биологические ритмы психофизиолоогических функций у лиц физического и умственного труда. Дисинхронозы. Возможности хронокоррекции: Автореф. дисс.…док.мед наук. – Москва, -1999. – 35 с.

96. Тер-Аванесов В.Г. Проблемы репродуктивного здоровья мужчин. М., 2004. С.36 — 39

97. Френкель И.Д., Каландаров С.К., Студницина Л.А. Выделение катехоламинов и их предшественников с мочой у больных гипертонической болезнью.//Кардиология. – 1968. — № 7. – С.71-73.

98. Хсфтман Э. Биохимия стероидов. М., 1972. С. 66-76; 114-123.

99. Чазова И.Е. Блокаторы рецепторов ангиотензина 11: новые возможности лечения.- Consilium medicum/Т.3-№ 13.-2001.-С.347-349.

100. Чазова И.Е., Ратова Л.Г., Дмитриев В.Е..Синицин Е.В. Эффективность блокаторов ангиотензиновых рецепторов у больных с гипертрофией миокарда левого желудочка/Русский медицинский журнал.-Т.11.- №10.- 2004.-С.605-609.

101. Чазова И.Е., Чихладзе Н.М. Эффективность воздействия блокатора АТ1-ангиотензиновых рецепторов ирбесартана на органы-мишени у больных артериальной гипертонией.-Артериальная гипертензия.-Т.9.-№4.-2004.-С.135-137.

102. Штифт А.К., Гринберг С.А., Афанасьева Г.А. Выделение катехоламинов (адреналина и норадреналина) и активность ренина плазмы у больных артериальной гипертензией.//Клинические и параклинические параллели при изучении соединительной ткани. Рига, 1981. – С.68-73.

103. Шхвацабая И.К, Устинова.С.Е., De Quarto V. и др. Реактивность сердечно-сосудистой системы и некоторых прессорных нейрогуморальных систем у больных гипертонической болезнью //Кардиология. 1986.- № 1.- С. 44-48.

104. Шхвацабая И.К., Киселева З.М. Роль симпато-адреналиновой системы в патогенезе гипертонической болезни//Кардиология. – 1974.- № 8. – С.42-47.

105. Эльгаров А.А. Образ жизни и сердечно-сосудистые заболевания. — Нальчик. — 1996, — 165 с.

106. Яровая Г.А., Доценко В.Л., Гулянская Т.Н. Кининогеназная система сыворотки крови человека при некоторых патологических состояниях./Физиолого-биохимические основы патологии.-Москва.- 1978.- С.8-9.

107. Bervan A., Honour A., Stott F. Direct arterial pressure recording in unrestricted men. //Clin. Sc. – 1969. – V.36. – P.329.

108. Bruckheimer E.M., Gjertsen B.T., McDonnell Y.J. Implications of cell death regulation in the pathogenesis and treatment of prostate cancer // Semin. Oncol. 1999, Vol. 26. P. 382-398.

109. Bui M., Reiter R.E. Stem cell genes in androgen-independent prostate cancer //Cancer Metastasis Rev. 1998-99. Vol. 17. P. 391-399.

110. Burgess L.H., Handa R.J. Hormonal regulation of androgen receptor mRNA in thtbrain and anterior pituitary gland of the male rat // Mol. Brain Res. 1993. Vol. ] 9.P. 31-38. Cabeza M., Gutierrez E., Miranda R. et al. Androgenic and anti-androgenic effects of progesterone derivatives with different halogens as substituents at C-6 position// Steroids. 1999. Vol. 64. P. 413-421.

111. Callewaert L., Christiaens V., HaelensA. et al. Implications of a polyglutamine tract In the function of the human androgen receptor // Biochem. Biophys. Rffl,Commun. 2003. Vol. 306. P. 46-52.

112. Cang C.Y., McDonnel D.P. Evaluation of ligand-dependent changes in AR structure using peptide probes // Mol. Endocronol. 2002. Vol. 16. P. 647-660.

113. Сato A.C.B., Peterziel H. The androgen receptor as a mediator of gene expression and signal transduction pathways // Trends Endocrinol. Metab. 1998. Vol. 9, P. 150-154.

114. Chai Z., Brereton P., Suzuki T. et al. 17 beta-Hydroxysteroid dehydrogenase type XI localizes to human steroidogenic cells // Endocrinology. 2003. Vol. 144. P. 2084.

115. ChakravortyA., Mesiano S., Jaffe R.B. Corticotropin-releasing hormone stimulates I4SO-17alpha/17,20-lyase in human fetal adrenal cells via protein kinase С // J. Cufl Endocrinol. Metab. 1999. Vol. 84. P. 3732-3738.

116. Chamberlain K.L., Driver E.D., Miesfeld R.L. The length and localization of trinucleotide repeats in the androgen receptor N-terminal domainn nflm transactivation function // Nucleic Acids Res. 1994. Vol. 22. P. 3181-3180.

117. Chang C, Kokontis J., Liao S. Structurral analysis of complementary DNA and amino acid sequences of human and rat androgen receptors // Proc. Natl. Acad. 1988. Vol. 85. P. 7211-7215.

118. Chang C.H., Rowley D.R., Lobl T.J., Tindall D.J. Purification and characterization at androgen receptor from steer seminal vesicle // Biochemistry. 1982. Vol. 21, P. 4102-4109.

119. Christiaens V., Bevan C., Callewaert L. et al. Characterization of the two coactivator-interacting surfaces of the androgen receptor and their relative role in trans­criptional control // J. Biol. Chem. 2002. Vol. 277. P. 49230-49237.

120. Coca-Prados M., Ghosh S., Wang Y. et al. Sex steroid hormone metabolism takes place in human ocular cells // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2003. Vol. 86. P. 207-216.

121. Collingwood T.N., Urnov F.D., WolffeA.P. Nuclear receptors: coactivators, compressors and chromatin remodeling in the control of transcription // J. Mol. Endocrinol. 1999. Vol. 23. P. 255-275.

122. Craft N., Sawyers C.L. Mechanistic concepts in androgen-dependence of prostate cancer // Cancer Metastasis Rev. 1998-99. Vol. 17. P. 421-427.

123. Craft N., Shostak Y., Carey M., Sawyers C.L. A mechanism for hormone-independent prostate cancer through modulation of androgen receptor signaling by the 1 IKK 2/neu tyrosine kinase // Nat. Med. 1999. Vol. 5. P. 280-285.

124. Cronauer M.V., Nessier-Menardi C, Klocker H. et al. Androgen receptor protein is down-regulated by basic fibroblast growth factor in prostate cancer cells // Br. J. Cancer. 2000. Vol. 82. P. 39-45.

125. Culig Z., Hobisch A., Cronauer M.V. et al. Mutant androgen receptor detected in an advanced-stage prostatic carcinoma is activated by adrenal androgens and progestroene // Mol. Endocrinol. 1993. Vol. 7. P. 1541-1550.

126. Czerwiec F.S., Liaw J.J., Liu S.B. et al. Absence of androgen transcriptional effects in osteoblastic cells despite presence of androgen receptors // Bone. 1997. Vol. 21. P. 49-56.

127. Devereux R., James G., Pickering Th. What is normal blood pressure level and variability in patients with normal or abnormal left ventricular geometry //Am.J.Hypertens. – 1993. – V.6 (suppl.1). – P.S211 – S215.

128. Fagard R., Shackleton C, Prasad V.K. et al. Increased 5alpha-reductase and normal llbeta-hydroxysteroid dehydrogenase metabolism of C19 and C21 steroids in a young population with polycystic ovarian syndrome // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2000. Vol. 13. P. 253-259.

129. Feldman HA, Goldstein I, Hatzichristou DG et al. Impotence and its medical and psychosocial correlates: results of the Massachusetts Male Aging Study. J Urol 1994;151(1):54-61.

130. Fischer G.M., Elliot H.L., Reid J.L. et al. Risks of blood volume changes in hypogonadat men treated with testosterone enanthate for erectile impotence.//J. Urol. -1991.-V. 146. -P.1954-1959.

131. Fung M.M., Bettencourt R., Barrett-Connor E. Heart disease risk factors predict erectile dysfunction 25 years later: the Rancho Bernardo Study. J Am Coll Cardiol 2004;43(8):1405-11.

132. Ganconi S., Levanti C., Fommei E., Innocenti F. et al. Microalbuminuria and casual and and ambulatory blood pressure monitiring in normotensives and in patients with bordenline and mild essential hypertension //Am.J.Hypertens. – 1989. – V.2 – P.259-261.

133. Gilbert E.M., Abraham W.T., Olsen S., Hattler B., White M., Mealy P., Larrabee P., Bristiw M.R. Comparative hemodynamic, LV function, and anti-adrenergic effects of chronic treatment with metoprolol vs. carvedilol in the failing heart//Submition for publication.- 1996.- 125 Р.

134. Gray A, Feldman H.A., McKinlay J. В., Longcope C. Age and changing sex hormone levels in middle aged men: results of the Massachusetts male aging study.// J. Clin. Endocrinol. Metab.-1991.-V.73.-P. 1016-1025.

135. Habenicht U. F. Estrogens for men: good or bad news.//The Aging Male.-1998.-V.I.-N.I.-P.73-79.

136. Halberg F., Cornelissen G., Halberg J. et al. The sphygmochron for blood pressure and heart rate assesment: a chronobiologie approach //Raven Press, New York. – 1990. – P.85-97.

137. Hamilton M. Development of a rating scale for primary depressive illness. Brit.J, of Soc.Clin.Psychol., 1967; 6: 278-296.

138. Handelsman D. J. Testicular dysfunction in systemic disease.//J.Endocrinol.Metab.Clin.North.Am.-1994.-V.23.-P.839-856.

139. Heller G., Nelson W. Classification of the male hypogonadism and a discussion of the pathologie physiology, diagnosis and treatment //J. Clin. Endocrin. -1948. -№8. -P. Junkmarm К. Long-acting steroids in reproduction//Rec. Progr. Horm. Res.-1957. -Vol. 13. -P. 389-419.

140. Kaler L. W., Neaves W. B. Attrition of the human Leydig cell population with advnacing age.//Anat. Rac.-1978. -V. 192. -P. 513-517.

141. Kanel W, Potency of vascular risk factors as the basis of antihypertensive therapy. Framinhem stady //Europ. Healt J. – 1992. – V.13 (suppl.6). – P. 34-4

142. Kleiner H., Harshfield G., Pichering Th. et al. Whot is the value of home blood pressure measurement in patients with mild hypertension //J. Hypertens, — 1984., V.6 — S.574-578.

143. Kostis J.B., Jackson G., Rosen R. Sexual dysfunction and cardiac risk (the Second Princeton Consensus Conference). Am J Cardiol 2005; 96(2):313-21.

144. Krauss D. J., Taub H. A., LantigaL. J. Risks of blood volume changes in hypogonadat men treated with testosterone enanthate for erectile impotence.//J. Urol. -1991.-V. 146. -P.1566-1570.

145. Kushiro T., Takahashi A., Saito F., et al. Erectile dysfunction and its influence on quality of life in patients with essential hypertension. Am J Hypertens. 2005;18(3):427-30.

146. Labrie F., Luu-The V., Labrie С el al. Characterization of human 3 beta-hydroxysteroid dehydrogenase/delta 5-delta 4-isomerase gene and its expression in mammalian cells // J. Biol. Chem. 1990. Vol. 265. P. 20 469-20 475.

147. Langley E., Kemppainen J.A., Wilson E.M. Intermolecular NH2-/carboxyl-terminal interactions in androgen receptor dimerization revealed by mutations that cause androgen insensitivity // J. Biol. Chem. 1998. Vol. 273. P. 82-101.

148. Langley E., Zhou Zhoung-Xun, Wilson E.M. Evidence for antiparallel orientation of the ligand-activated human androgen receptor dimer // J. Biol. Chem. 1995.Vol. 270. P. 29983-29990.

149. Lapointe J., Fournier A., Richard V., Labrie C. Androgens down-regulate bcl-2 protooncogene expression in ZR-75-1 human breast cancer cells // Endocrinology.1999. Vol. 140. P. 416-421.

150. Lapointe J., Labrie C. Isolation of genes regulated by androgens in breast cancer cells// Program, abstracts X International congress on hormonal steroids. QuebecCity, June 17-21, 1998. Quebec, 1998. P. 141.

151. Lee S.R., Ramos S.M., Ко A. et al. AR and ER interaction with a p21-activated kinasePAK6 // Mol. Endocrinol. 2002. Vol. 16. P. 85-99.

152. Leenders F., Dolez V., Begue A. et al. Structure of the gene for human 7-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type IV // Mamm. Genome. 1998. Vol. 9. P. 1036-1041.

153. Levine A.C, Wang J.P., Ren M.Y. et al. Immunohistochemical localization of steroid 5alpha-reductase 2 in the human male fetal reproductive tract and adult prostate// J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996. Vol. 81. P. 384-389.

154. Lia S., Fang S. Receptor proteins for androgens and mode of action on gene transcription in ventral prostate // Vitams. Horm. 1969. Vol. 27. P. 17-90.

155. Liao D.Z., Pantaziss C.G., HouX., Li S.A. Promotion of estrogen-induced mammary gland carcinogenesis by androgen in the male Noble rat: probable mediation by steroid receptors // Carcinogenesis. 1998. Vol. 19. P. 2173-2180.

156. Lim J., Ghadessy F.J., Abdullah A.A.R. et al. Human androgen receptor mutation disrupts ternary interactions between ligand, receptor domains, and the coactivator TIF2 (Transcription Intermediary Factor 2) // Mol. Endocrinol. 2000.Vol. 14. P. 1187-1197.

157. Lin T.-M., Chang Ch. Cloning and characterization of TDD5, an androgen target gene that is differentially repressed by testosterone and dihydrotestosterone // Proc.Natl. Acad. Sci. USA. 1997. Vol. 94. P. 4988-4993.

158. Littler W., West M., Honour A. et al. The variability of arterial pressure. //Am. Heart J. – 1978. – V.95, N2. – P.180-186.

159. Malmqist K. et al. Regression of ventricular hypertrophy in human hypertention with irbesartan. J Hypertens 2001; 19 (6): 1167–76.

160. Mahendroo M. S., Russell D. W. Male and female isoenzymes of steroid 5alpha-reductasc// Rev. Reprod. 1999. Vol. 4. P. 179-183.

161. Mallion J.-M., Gaudemaris R. et al. Day and night blood pressure values in normotensive and essential hypertensive subjekts assessed by twenty four hour ambulatory monitoring //J.Hypertens. – 1990. – V.8 (suppl.6). – P.49-55.

162. Mancia G. Ambulatory blood pressure monitoring: reseach and clinical applications. //J.Hypertens. – 1990. – V.8 (suppl.7). – P.1-13.

163. Mancia G., Giannattasio C., Omboni S. Ambulatory blood pressure monitoring and antihypertensive treatment. //Eurup. Heart J. – 1992. – V.13 (suppl.6). – P.43-47.

164. Mancia G, Sega R, Bravi C et al. Ambulatory blood pressure normality: results of the PAMELA study. J Hypertens 1995; 13: 1377–90.

165. Mancia G, Parati G, Henning M et al. on behalf of ELSA investigators. Relation between blood pressure variability and carotid artery damage in hypertension: baseline data from the European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA). J Hypertens 2001; 19: 1981–9.

166. Marcus S.M., Taneja S.S., Logan S.K. et al. Identification and characterization of ART-27, a novel coactivator for the androgen receptor N terminus // Mol. Biol. Cell.2002. Vol. 13. P. 670-682.

167. Margiotti K., Kim E., Pearce C.L. et al. Association of the G289S single nucleotide polymorphism in the HSD17B3 gene with prostate cancer in Italian men //Prostate. 2002. Vol. 53. P. 65-58.

168. Mariu S., Casro M., Latronico AC. et al. Mutations in the type II 3beta-hydroxysteroid dehydrogenase (HSD3B2) gene can cause premature pubarchc in girls // Clin.Endocrinol. Oxf. 2000. Vol. 52. P. 67-75.

169. Marivoet S., Van Dijck P., Verhoeven G., Heynes W. Interaction of the 90-kDa heal shock protein with native and in vitro translated androgen receptor and receptor fragments // Mol. Cell Endocrinol. 1992. Vol. 88. P. 165-174.

170. Martinez E.D., Danielsen M. Loss of androgen receptor transcriptional activity at the G/S transition // J. Biol. Chem. 2002. Vol. 277. P. 29 719-29 729.

171. Martini L., Celotti F., Serio M. 5a-Reductase deficiency in human support to thе theory that 5a-reduction of T is essential step in the control of the 1.11 secretion// J. Endocrinol. Invest. 1979. Vol. 2. P. 463-464.

172. Marui S., Torrealba I.M., Russell A.J. et al. A novel gomozygous nonsense mutations E135 in the type II 3beta-hydroxysteroid dehydrogenase gene in a girl with salt-losing congenital adrenal hyperplasia // Hum. Mutat. 1998. Vol. 12. Р. 139.

173. Massa R., Martini I.. Testosterone metabolism: ;i necessary step lor activity // J. Steroid Biochem. 1У79. Vol. 5. P. 941-947.

174. Matsushima H., Goto Т., Hosaka Y. et al. Correlation between proliferation, apoptosis,and angiogenesis in prostate carcinoma and their relation to androgen ablation// Cancer. 1999. Vol. 85. P. 1822-1827.

175. Matsuura К., Нага A., Kato M. et al. Identification of a principal mRNA species for human Зос-HSD isoform (AKR1C3) that exhibits high prostaglandin D2-11-ketoraductase activity // J. Biochem. 1998. Vol. 124. P. 940-946.

176. McCartin S., Russell A.J., Fisher R.A. et al. Phenotypic variability and origins of mutations in the gene encoding 3beta-hydroxysteroid dehydrogenase II // J.Mol. Endocrinol. 2000. Vol. 24. P. 75-82.

177. McKenna N.J., Law R.B., O’Malley B.W. Nuclear receptor coregulators: cellular and molecular biology // Endocr. Rev. 1999. Vol. 20. P. 321-344.

178. Meyer S., Brumm C, Stegner H.E., Sinnecker G.H. Intracellular sex hormone-binding globulin (SHGB) in normal and neoplastic breast tussue — an additional marker for hormone dependency // Exp. Clin. Endocrinol. 1994. Vol. 102. P. 334-340.

179. Meredith P., Perloff D., Mancia G., Pickering Th. //Blood pressure variability and its implication for antihypertensive therapy. //Blood Press. – 1995. – V.4. – P.5-11.

180. MiettinenM., MustonenM., PoutanenM. et al. 17beta-Hydroxysteroid dehydrogenases in normal human mammary epithelial cells and breast tissue // Breast. Cancer.Res. Treat. 1999. Vol. 57. P. 175-182.

181. Milevich L., Mendonca B.B., Arnhold I. et al. Women with steroid 5 alpha-reductase 2 defficiency have normal concentrations of plasma 5 alpha-dihydroprogesterone during the luteal phase // J. Clin. Endocrinol. 1995. Vol. 80. P. 3136-3139.

182. Milevich L., Shaw СВ., Sontheimer R.D. Steroid metabolism by epidermal keratinocytes// Ann. N. Y. Acad. Sci. 1989. Vol. 548. P. 66-89.

183. Miller W.L. The molecular basis of premature adrenache: an hypothesis // Act.Paediatr. Suppl. 1999. Vol. 88. P. 60-66.

184. Moghrabi N., Anderson S. 17(3-Hydroxysteroid dehydrogenase: physiological roles in health and disease // Trends Endocrinol. Metab. 1998. Vol. 9. P. 265-270.

185. Moisan A.M., Ricketts M.L., Tardy V. et al. New insight into molecular basis of 3beta-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999.Vol. 84. P. 4410-4425.

186. Mora G.R., Tindall D.J. Activation of androgen receptor // Prostate Cancer. Biology, genetics, and the new therapeutics / Eds. L.W.K.Chung et al. Totowa, 2001.P. 219-239.

187. Morales A., Condra M., Charles J.P., Floch H.H. 3B-Diol and 5a-andostnne-3β,7α,17β-triol in the human hyperplastic prostate //J.Am.Med.Arch. 1997.Vol. 13. P. 529-532.

188. Moran C, Potter H.D., Reyna R. et al. Prevalence of 3beta-hydroxysteroid dehydrogenase-deficient nonclassic adrenal hyperplasia in hyperandrogenic women with adrenal androgen excess // Am. J. Obstet. Gynec. 1999. Vol. 181. P. 596-600.

189. Morgan T., Menard J.,Brunner H. 24-hour blood pressure control/ J. Hum Hypertens. 1998.-N12.-P. 45-48.

190. Morley J.E., Korenman S.G., Kaiser F.E., et al. Relationship of penile brachial pressure index to myocardial infarction and cerebrovascular accidents in older men. Am. J. Med. 1988; 84(3 Pt1): 445-48.

191. Murthy L.R., Johnson M.P., Rowley D.R. et al. Characterization of steroid receptors in human prostate using mibolerone//Prostate. 1986. Vol. 8. P. 241-253.

192. Nakano Y., Morimoto I., Ishida O. et al. The receptor, metabolism and effects of androgenin osteoblastic MC3T3-E1 cells // Bone Mineral. 1994. Vol. 26. P. 245-259.

193. Nawaz Z., Lonard D.M., Smith C.L. et al. The androgen syndrome-associated protein, E6-AP, is a coactivator for the nuclear hormone receptor superfamily // Mol.Cell Biol. 1999. Vol. 19. P. 1182-1189.

194. Neaton J.D., Wentworsh D. For the Multiple Risk Intervention Trail Reseach Group. Serum cholesterol, blood pressure, sigarete smoking and death coronary heart dissease: overal findings and differences by age for 316099 white men. Arch Intern Med. 1992. N 23. – p.275-285.

195. Negri-Cesi P., Colciago A., Poletti A., Motta M. 5alpha-Reductase isozymes and aromatase are differently expressed and active in androgen-independent human prostate cancer cell lines DU145 and PC3 // Prostate. 1999. Vol. 41. P. 224-232.

196. Negri-Cesi P., Motta M., Mornati O. Androgen metabolism in the human prostatic cancer cell line LNCaP // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 1994. Vol. 51. P. 89-96. Niesclilag E., Behre H. Testosterone: Action-Deficiency-Substitution. -Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, New York, 1998. -P. 594.

197. Nelson P.S. Comprehensive analyses of prostate gene expression // Prostate Cancer.Biology, genetics, and the new therapeutics / Eds. L.W.K.Chung et al. Totowa,2001. P. 175-189.

198. Nemoto Т., Ohara-Nemoto Y., Ota M. Association of the 90-kDa heat shock protein does not affect the ligand-binding ability of androgen receptor //J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 1992. Vol. 42. P. 803-812.

199. Niki Т., Takahashi-Niki K., Iguchi-Ariga S.M., Ariga H. DJBP: a novel 1XJ-1-binding protein, negatively regulates the androgen receptor by recruiting histone doner tylase complex, and DJ-1 antagonizes this inhibition by abrogation of this complex// Mol. Cancer Res. 2003. Vol. 1. P. 247-261.

200. Opsal J., Abraham P., Helstenson C., Reane W. Correlation of offic and ambulatory blood pressure measurements with urinary albumin and N-acttil-beta – D-glucosaminidase excretion in essenstial hypertension //Am.J.Hypertens.- 1988. – V.1 – P.1175-1205.

201. Palatini P. Clinical segnificance of the deurinal blood pressure rhythm and of blood pressure variability evaluated with non invasive ambulatiry monitoring. //L.Hight Blood Pressure & Cardiovasc. Prevention. – 1993. – V.2 (suppl.1). – P.88-89.

202. Perloff D., Socolov M., Cowan R. et al. Prognostic value of ambulatory blood pressure monitoring in treated hypertensive patients //J.Hypertens. – 1991. – V.9. (suppl.1). — P. S33-S40.

203. Perloff D., Socolov M., Cowan R. The prognostic value of ambulatory blood pressure //J.Am.Med.Arch. – 1983. – V.249. – P.2792-2798.

204. Perloff D., Socolov M., Cowan R., Juster R. Prognostic value of ambulatory blood pressure measurments: furher analyses //J.Hypertens. – 1989. – V.6. (suppl.3). – P.3-10.

205. Pickering T.G. How common is white coat hypertension? //J.Am.Med. Ar. – 1988. – V. 259. – P.225-228.

206. Pickering T.G., James G. Some implications of the differences between home, clinic and ambulatory blood pressure in normotensive and hypertensive patients // J. Hypertens, — 1989., V.7 (Sappl.3). – P. S.65-S72.

207. Pickering T.G., Kaplan N.M., Krakoff L.R. et al. American Society of hypertension Expert Panel. Conclusions and recommendations on the clinical use of home (self) and ambulatory blood pressure monitoring. Am J Hypertens 1996; 9: 1–11.

208. Рikering TG. Mental stress as a casual factor in the development of hypertension and cardiovascular disease. Current Hypertension Reports 2001; 3: 249-54.

209. Pickering TG. Psychosocial stress and blood pressure in Hypertension Primer. AHA, 2000. – P. 43-48.

210. Raddino R., Pomidissi G., Albini F. et al. Relationship of 24-hour blood pressure mean and variability to severity of target organ damage in hypertension //J.Hypertens. – 1987. – V.5. – P. 93-98.

211. Ramwell P., Gibbs A. et al. Ambulatory blood pressure monitoring and cardian variation of cardiovascular disease, clinical and reseach applications. //Int. J. of Cardiology – 1992. – V.36. – P.135-149.

212. Rao J., Lee P., Benzano S., Cardozo С et al. Functional interaction of human Cdc37with androgen receptor but not with glucocorticoid receptor // J. Biol. Chem. 2001. Vol. 276. P. 5814-5820.

213. Rao M.A., Cheng H., QuayleA.N. et al. RanBPM, a nuclear protein that interacts with and regulates transcriptional activity of androgen receptor and glucocorticoid receptor // J. Biol. Chem. 2002. Vol. 277. P. 48 020-48 027.

214. Reid J., Kelly S.M., Watt K. et al. Conformation analysis of the androgen receptor amino-terminal domain involved in transactivaton. Influense of structure stabilizing and protein-protein interactions // J. Biol. Chem. 2002. Vol. 277. P. 20 079-20 086.

215. Renter S., Mayer D. Transport of dehydroepiandrosterone and dehydroepiandro sterone sulfate into rat hepatocytes //J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 1995. Vol. 54.P. 227-235.

216. Ribot C, Fromolliers F. Sexual steroids and bone tissue // Ann. Endocrinol. 1995.Vol. 56. P. 49-55.

217. Rosansky S. Hoover D., King L. et al. The association of blood pressure levels and change in renal function in hypertensive and nonhypertensive subjects //Arch.Intern. Med. – 1990. – V/150. – P.2073 – 2076.

218. Rosner W., Hryb D., Khan M.S. et al. Sex hormone-binding globulin as a mediatot steroid hormone signal transduction // Program, abstracts Xth International t CM gress on hormonal steroids. Quebec City, June 17-21, 1998. Quebec, 1999, P. 96.

219. Ross R.K., PikeM.C., Coetzee GA et al. Androgen metabolism and prostate cancer: establishing a model of genetic susceptibility // Cancer Res. 1998. Vol. 58. P. 4497-4504.

220. RoyA.K., Lavrovsky Y., Song C.S. et al. Regulation of androgen action // Vitam. 1 lorro.1999. Vol. 55. P. 309-352.

221. Roy A.K., Tyagi R.K., Song C.S. et al. Androgen receptor: structural domains iind function; dynamics after ligand-receptor interaction // Ann. N. Y. Acad. Sfl. 2001. Vol. 949. P.44-57.

222. Russell D.W., Wilson J.D. Steroid 5a-reductase: two genes/two enzymes // Rev. Biochem. 1994. Vol. 63. P. 25-61.

223. Sasayama S, Ishii N, Ishikura F, et al. Men’s Health Study: epidemiology of erectile dysfunction and cardiovascular disease. Circ J 2003;67(8): 656-59.

224. Sasaki M., Sakuragi N., Dahiva R. The CAG repeats in exon 1 of the androgen receptorgene are significantly longer in endometrial cancer patients // Biochem. Biophys.Res. Commun. 2003. Vol. 305. P. 1105-1108.

225. Savouret J.F., Migrahbi M., Loosfelt H. et al. Molecular and cellular biology of mamma­lian progesterone receptors // Recent. Prog. Horm. Res. 1989. Vol. 45. P. 65-118.

226. Scheer H., Robaire B. Subcellular distribution of steroid A4-5oc-reductase and 3oc-HSD in the rat epididymis during sexual maturation // Biol. Reprod. 1983. Vol. 29.P. 1-10.

227. Schoenmakers E., Verrijdt G., Peeters B. et al. Differences in DNA binding characteristics of the androgen and glucocorticoid receptors can determine hormone-specific responses // J. Biol. Chem. 2000. Vol. 275. P. 12 290-12 297.

228. Schroder F.H. 5a-Reductase inhibitors and prostate disease // Clin. Endocrinol. 1994. Vol. 41. P. 139-147.

229. Schwartz J.I., Van Hecken A., De Schepper P.J. et al. Effect of MK-386, a novel inhibitor of type 5 alpha-reductase, alone and in combination with finasteride, on serum dihydrotestosterone concentrations in men // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996.Vol. 81. P. 2942-2947.

230. Schweikert H. U., Wolf L., Romalo G. Oestrogen formation from androstenedione in human bone // Clin. Endocrinol. 1995. Vol. 43. P. 37-42.

231. Sciarra A., Casale P., Di Chirio C. et al. New aspects on prostatic cancer: hereditary form, development estrogenization and differentiation therapy // Minerva Urol. Nefrol. 1998. Vol. 50. P. 185-190.

232. Semple C.G., WetrS.W., ThomsonJA., Beastall G.H. Trilostane and the normal hypothalamic-pituitary-testicular axis // J. Clin. Endocrinol. (Oxf.) 1982. Vol. 17. P. 99-102.

233. Sega R., on behalf of the Eprosartan Study Group. Efficacy and safety of eprosartan in Severe hypertension. Blood Pressure 1999; 8: 114-21.

234. Sega R., Trocino G., Lanzarotti A et alAlterations of cardiac structure in patients with isolated office, ambulatory.or home hypertension: data from the general population (PressioneArteriose Monitorate E Loro Associazioni [PAMELA] Study). Circulation 2001; 104: 1385–92.

235. Shafqat N., Marschall H.U., Filling C. et al. Expanded substrate screenings of human and Drosophila type 10 17beta-hydroxysteroid dehydrogenases (HSDs) reveal multiple specificities // Biochem. J. 2003. Vol. 376. P. 49-60.

236. Shaw G., Renfree M.B., LeihyM.W. et al. Prostate formation in a marsupial is mediated by the testicular androgen 5α-androstane-3α,17P-diol // Proc. Natl. Acad. Sci. 2000. Vol. 97. P. 12256-12259.

237. Shenk J.L., Fisher C.J., Chen Shao-Yong et al. p53 Represses androgen-induced transactivation of prostate-specific antigen by disrupting hAR amino- to carboxyl- terminal interaction // J. Biol. Chem. 2001. Vol. 276. P. 38472-38479.

238. Shimazaki J. Development and progression of prostate cancer in relation with androgen dependency // Nippon Rinsho. 1998. Vol. 56. P. 1953-1958.

239. Shin S., Verma I.M. BRCA2 cooperates with histone acetyltransferases in androgen receptor-mediated transcription // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003. Vol. 100. P. 7201-7206.

240. Sholl S.A., Robinson J.A, Goy R.W. Neural uptake and metabolism of T and DHT in the guinea pig // Steroids. 1975. Vol. 25. P. 203-215.

241. Smith CM., Ballard S.A., Wyllie M.G., Masters J.R. Comparison of testosterone metabolism in bening prostatic hyperplasia and human prostate cancer cell lines in vitro // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 1994. Vol. 50. P. 151-159.

242. Somers V., Dycen M., Mark A. et al. Autonomic and hemodynamic responses during sleep in normal and sleep apnoic humans // J. Hypertens. – 1992. – V.10. (suppl.4). — P.4.

243. Soucy P., Dallaire Tahiri В., Lumbroso S. et al. Androgen-independent prostate carcinoma and androgen receptor: recent progress in molecular genetics // Bull. Cancer. 1999. Vol. 86. P. 618-621.

244. Span P.N., Voller M.C., SmalsA.G. et al. Selectivity of finasteride as an in vivo inhibitor of 5 alpha-reductase isozyme enzymatic activity in the human prostate // J. Urol. 1999. Vol. 161. P. 332-337.

245. Spencer J.A., Watson J.M., Lubahn D.B. et al. The androgen receptor gene is located on a highly conserved region of the X chromosomes of marsupial and monotreme as well as eutherian mammals // J. Hered. 1991. Vol. 82. P. 134-139.

246. Sperti C, Bonadimani В., Militello С et al. Testosterone and androgen metabolism in pancreatic cancer // J. Clin. Gasroenterol. 1992. Vol. 15. P. 161-162.

247. Sridhara R., Eisenberger M., Reyno L. et al. Predictive value of sequential PSA changes in patients with hormone-refractory prostate cancer treated with suramin // Proc. Annu. Meet. Am. Soc. Clin. Oncol. 1993. N 12. Abstr. P. 713.

248. Steinsapir J., Mora G., Muldon T.G. Effects of steroidal and non-steroidal antiandrogens on the androgen binding properties of the rat ventral prostate androgen receptor // Biochem. Biophys. Acta. 1991. Vol. 1094. P. 103-112.

249. Stamler J., Stamler R, Neoton J.D. Вlood pressure, sistolic and diastolic, and cardiovascular risks: US population data. Archiv of internal medicine, 1993.-N153.- P. 598-615.

250. Takami H., Kishibayashi N., Ishii A., Kumazawa T. Indole and ben/.imida/.ole den vatives as steroid 5 alpha-reductase inhibitirs in the rat prostate // Bioorg. Med.Chem. 1998. Vol. 6. P. 2441-2448.

251. Takeyama J., Suzuki Т., Hirasawa G. et al. 17beta-Hydroxysteroid dehydrogenase type 1 and 2 expression in the human fetus // J. Clin. Endocrinol. Mctah. 2000.Vol. 85. P. 410-416.

252. Takikawa H., Stolz A., Sugiyama Y. et al. Relationship between the newly identified bile acid binder and bile acid oxidoreductase in human liver // J. Biol. Chem. 1990. Vol. 265. P. 2132-2136.

253. Tang D.G., Porter A.T. Target to apoptosis: a hopeful weapon for prostate cancer //Prostate. 1997. Vol. 32. P. 284-293.

254. Thiele В., Weidemann W., Schnabel D. et al. Complete androgen insensitivity caused by a new frameshift deletion of two base pairs in exon 1 of the human androgen receptor gene // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999. Vol. 84. P. 1751-1753.

255. Thin Т.Н., Kim E., Yen S. et al. Mutations in the helix 3 region of the androgen receptor abrogate ARA70 promotion of the 17(i-estradiol-induced androgen receptor transactivation // J. Biol. Chem. 2002. Vol. 277. P. 36499-36508.

256. Thomas J.L., Mason J.I., Brandt S. et al. Structure/function relationships responsible for the kinetic differences between human type 1 and type 2 3beta-hydroxytterold dehydrogenase and for the catalysis of the type 1 activity // J. Biol. Chem, 2002,Vol. 277. P. 42795-42801.

257. Thompson J., Saatcioglu F., Janne O.A., Palvimo J.J. Disrupted amino- and carboxyl terminal interaction of the androgen receptor are linked to androgen insensitivity// Mol. Endocrinol. 2001. Vol. 15. P. 923-935.

258. Thuillez C.,Richard C., Loueslati H. et al. Systemic and regional hemodynamic effects of perindopril in congestiv heart fature. J.Cardiovasc. Pharmacol. 1990.- N15.- Р.527-535.

259. White W. Accuracy and analysis of ambulatory blood pressure monitoring data.//Clin. Cardiolog. – 1992. – V.15. (suppl.2). – P.S10-S13.

260. Wong M., Smits P., Lenders J. et al. Reproduccibility of the blood pressure fall at night in health normotensive volumeers // J.Hypertens. – 1991. – V.9 (suppl.6). – P.S324 – S325.

261. Zachariah P., Krier J. Clinical uses of ambulatory pressure monitoring // J.Hypertens,1991; V.9 (Suppl. 1). – P. S7-S12.

262. Zachariah P., Sheps S., Bailey K. et al. Ambulatory blood pressure and blood pressure load in normal subjects //Am.J.Hypetens. – 1989. – V.2 – P.58.

Scroll Up